Прицелна терапия при рефрактерен тиреоиден карцином



01/09/2011

Тиреоидният карцином е най-срещаното злокачествено заболяване на ендокринната система, диагностицирането на което се увеличи значително през последните години.

Най-честите форми на заболяването са: диференциран тиреоиден карцином (DTC), медуларен тиреоиден карцином (произхождащ от парафоликуларните С-клетки, МTC) и анап-ластичен тиреоиден карцином (АТС).

Папиларният тиреоиден карцином (PTC) е най-честият хистологичен вариант, който се установява в около 80% от случаите на DTC. Повечето от болните с МTC (84%) имат спорадична форма на заболяването, докато при останалите се установява фамилна анамнеза за МТС или синдромите MEN-2A (множествена ендокринна неоплазия), или MEN-2B.

Повечето болни с DTC имат ограничено заболяване и много добра прогноза при стандартно лечение (оперативна резекция на щитовидната жлеза, аблация с радиоактивен йод 131 и L-thyroxine за супресия на секрецията на тиреоид-стимулиращия хормони за превенция на прогресията на заболяването). Далечните метастази към момента на диагнозата са много редки (около 5% от пациентите), а при рецидив се развиват в 10-15% от случаите.

Около половината от болните могат да се излекуват с конвенционална терапия с I-131 или допълнително оперативно лечение, но в останалите случаи туморите са ниско диференцирани, губят способността да поемат I-131 и имат лоша прогноза (15% десетгодишна преживяемост).

Към момента няма ефективно лечение за тази група пациенти. Химиотерапията с цитотоксични медикаменти (doxorubicin самостоятелно или в комбинация) има ограничен ефект и приложението й като цяло е изоставено.

MТС представлява около 5% от случаите на тиреоиден карцином, като прогнозата му е междинна между тази на DTC и на ATC. Десетгодишната преживяемост е около 75%, но зависи основно от първоначалния стадий на заболяването.

Рецидив се развива в около 50% от случаите, а далечни метастази са налице при 7-23% още при първоначалната диагноза. При метастатично заболяване преживяемостта е само 25% за първите пет години, като оперативното лечение е единствената възможност, тъй като радиоактивният йод и супресивната терапия с тиреоид-стимулиращ хормон не са ефективни.

ATC представлява около 5% от всички тиреоидни карциноми, но е един от най-злокачествените солидни човешки тумори с лоша прогноза - преживяемостта рядко надхвърля 6-12 месеца. Той може да възникне de novo или от съществуващ DTC. Конвенционалната терапия се състои в оперативно лечение, външна лъчетерапия и химиотерапия, но въпреки този мултимо-дален подход, ефективността е много ограничена (3-14%).

Лечението на рефрактерните на радиоактивен йод DTC, метастатичния MTC и ATC все още е предизвикателство в клиничната практика.

Ракът на щитовидната жлеза преминава през многофазов процес, като в неговата патогенеза участват онкогени, генетични мутации и дефекти в сигналните пътища и ангиогенезата, които водят до развитието и прогресирането на тумора. Тази концепция доведе през последните години до разработването на различни таргетни молекулярни терапии, които се изследват при пациенти с рефрактерни на радиоактивен йод DTC, MTC и ATC.

Вариации в един от трите гена – BRAF, RAS или RET/PTC, участващи в сигнализирането на MAPK (митоген-активираната протеин киназа), са свързани с развитието на повечето PTC (откриват се при 80% от случаите).

Онкогенната мутация V600E в гена BRAF е превалираща при PTC (40-60% от случаите), като се свързва с агресивни форми на заболяването, като тя и се установява и при 10-35% от пациентите с АТС.

Генетични алтерации в PI3K-AKT-mTOR също играят ключова роля при тиреоидната карциногенеза и се свързват с агресивни форми на заболяването. Пренареждането на RET прото-онкогена (RET/PTC) се открива при около 20% от PTC.

Алтерациите на същите протоонкогени, под формата на точкови мутации, са отговорни за развитието на MTC. Мутациите RET се наблюдават в 95% от наследствените форми на MTC и при около 50-70% от спорадичните случаи.

Мутациите в р53 (който регулира клетъчния цикъл, спирането на клетъчния растеж и апоптозата) и в CTNNB1 (кодира протеина бета-катенин, участващ в клетъчната адхезия и транскрипция) определят еволюцията от добре диференциран към ниско- и недиференциран тиреоиден карцином. Тези мутации са чести при нискодиференциран и особено при анапластичен тироиден карцином (60-70%).

Повишената ангиогенеза (чрез съдовия ендотелен растежен фактор - VEGF) също играе важна роля в патогенезата на заболяването. Клетките на тиреоидния карцином се характеризират с висока експресия на VEGF (както и на други растежни фактори). Нивата на VEGF корелират със стадия, размера на тумора и далечните метастази при наличието на мутация V600E в гена BRAF.

Разкриването на тези механизми на заболяването доведе до разработването на нови медикаменти, които таргетират специфични тиреоидни онкогени и/или растежни фактори, стимулиращи ангиогенезата. Тази група медикаменти е известна като инхибитори на тирозин киназата (TKI), които като цяло имат добър профил на поносимост, което позволява тяхното продължително приложение.

TKI като прицелна терапия

Повратен момент в разработването на TKI е синтезирането на imatinib (Glivec на Novartis). Медикаментът е първият TKI, одобрен от FDA за терапия на хронична миелоидна левкемия.

- imatinib бе свързан с намаление на RET-медиирания клетъчен растеж при MTC (изследва се в комбинация с dacarbazine и capecitabine при пациенти с напреднал метастатичен MTC). До момента е изследван и в малко проучване при пациенти с АТС, според което за шест месеца свободната от прогресия на болестта преживаемост е 27% и преживяемостта е 46%.

Наскоро бяха открити нови молекули, които действат директно върху неоангиогенезата и/или пролиферацията на раковите клетки. Някои от тях се прилагат с успех при лечението на прогресиращ напреднал тиреоиден карцином.

Най-обещаващите за лечението на тиреоиден карцином са инхибиторите на онкогенните сигнални системи и особено тези, активирани от RET/PTC, RAS и BRAF мутациите. Повечето TKI инхибират няколко протеини, ангажирани в туморния растеж, което увеличава техния терапевтичен ефект.

Прогресията на тиреоидния карцином се оценява рентгенологично, като се използват критериите RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), които се базират на резултатите от предходно сканиране, извършено 6-14 месеца по-рано.

Приети са различни дефиниции на времевите интервали за определяне на прогресията на заболяването, което води до различна интерпретация на периода на преживяване без прогресия на заболяването (PFS) или дефиницията на стабилно заболяване в проучванията.

- motesanib diphosphate (AMG на Amgen) е малка молекула, която таргетира няколко TK (основно VEGFR 1, 2 и 3). Резултати от фаза 2 клинично изпитване при 93 болни с DTC и MTC с документирана прогресия на заболяването показаха, че приложението на медикамента в доза 125 mg дневно за период от 24 седмици е било ефективно при по-голямата част от пациентите, като е постигнало стабилизиране на заболяването (при 67%) или частичен отговор (при 14%).

- sunitinib (Sutent на Pfizer) притежава инхибиторна активност срещу RET, VEGFR, PDGFR и други TK рецептори. Във фаза 2 клинично изпитване, медикаментът е изследван при болни с рефрактерен тиреоиден карцином в доза 50 mg дневно за период от четири седмици, последвани от две седмици почивка. Данните сочат частичен отговор при 15% и стабилизиране на заболяването при 68%.

De Souza и сътр. са изследвали sunitinib в същата доза при 25 болни с MTC. Частичен отговор е постигнат при 35%, а стабилизиране на заболяването – при 57%.

В друго фаза 2 клинично проучване, sunitinib 37.5 mg дневно е прилаган продължително при 33 болни с йод-резистентни DTC и MTC за период от 8.5 месеца. Пълен отговор на терапията е постигнат при 3%, частичен – при 28%, а стабилизиране на заболяването – при 46%.

- vandetanib (Zactima на AstraZeneca) е малка молекула с инхибиторни ефекти върху VEGFR, RET и EGFR. In vitro, vandetanib инхибира растежа на тиреоидни карциноми с RET/PTC1 и RET/PTC3 пренареждане, както и с M918T RET мутация (но не и при V804 мутация).

В две фаза 2 клинични проучвания при метастазирал наследствен MTC, vandetanib в дози съответно 300 mg и 100 mg е постигнал частичен отговор в 20 и 16%, и стабилизиране на заболяването при 53% в двете изпитвания.

Приложен веднъж дневно в голямо двойно-сляпо, плацебо-контролирано фаза 3 проучване при 331 болни с напреднал MTC vandetanib 300 mg е увеличил сигнификантно периода без прогресия на заболяването. В момента FDA и ЕМА правят обзор за евентуално одобрение за приложение на vandetanib при напреднал MTC.

- axitinib (AG-013736 на Pfizer) е селективен инхибитор на VEGFR и по-слаб инхибитор на PDGF-beta и c-KIT. Медикаментът в доза 5 mg два пъти дневно е преминал фаза 1 и 2 клинични изследвания при напреднали солидни тумори, както и при авансирал или метастатичен тиреоиден карцином. Стабилизиране на заболяването е отчетено при 38% от случаите, а частичен отговор – при 18% (с MTC) и 31% (с DTC).

- XL-184 (cabozantinib на Exelixis) e перорален инхибитор на няколко TK рецептори. Основна мишена са VEGFR2, RET, c-KIT и MET, които имат висока експресия при DTC и MTC.

Във фаза 1 клинично изследване, медикаментът е постигнал частичен отговор при 29%, а стабилизиране на заболяването (за >6 месеца) – при 41%. В момента XL-184 преминава фаза 3 клинични проучвания при болни с метастазирал MTC.

- sorafenib (Nexavar на Bayer) е мултикиназен инхибитор на VEGFR 2 и 3, PDGFR, RAF и RET киназите. Той е проучен в две фаза 2 клинични изпитвания в дозировка 400 mg два пъти дневно при 71 болни с DTC.

Частичен отговор за период от поне 18 месеца е постигнат при 18%, а стабилизиране на заболяването (>14 седмици) – при 55%. В момента се провежда многоцентрово, двойно-сляпо, фаза 3 клинично изследване при локално авансирал/метастатичен, рефрактерен на радиоактивен йод DTC и при болни с MTC.

- Е7080 (на Eisai) е инхибитор на TK и по-специално на рецепторите на VEGF, FGF и SCF, който в момента преминава фаза 2 клинични изпитвания при пациенти с DTC и MTC.

- pazopanib (Votrient на GSK) таргетира VEGFR, PDGFR, c-KIT и други кинази. Прилаган е при 37 болни с метастатичен, рефрактерен на радиоактивен йод, диференциран тиреоиден карцином с рентгенологично доказана прогресия на заболяването в рамките на шест месеца преди рандомизирането. Частичен отговор е установен при 49%, като едногодишната преживяемост е била 81%.

- PLX4032 (на Roche) е селективен инхибитор на онкогенните мутации V600E на гена за киназата BRAF. Във фаза 1 клинични изпитвания, медикаментът е прилаган при солидни тумори, включително при тиреоидни карциноми. При всички пациенти е установена туморна регресия от 9-16%.

- AZD6244 (на AstraZeneca) е инхибитор на MEK, който представлява ензим, участващ във веригата RAS-RAF-MEK-ERK. Прилаган е при болни с рефрактерен на I-131 папиларен тиреоиден карцином с прогресия на заболяването през последните шест месеца. След два цикъла на терапия, частичен отговор е постигнат при 3%, а стабилизиране на заболяването – при 66%.

Нежелани странични ефекти и токсичност на TKI

TKI имат по-ниска токсичност от химиотерапията. Най-честите нежелани странични ефекти са: отпадналост, загуба на тегло, диария и гадене, макар че те рядко достигат 3-4 степен на тежест, при които се налага временно преустановяване на терапията. Хипертонията е чест страничен ефект на всички инхибитори на VEGF (17-56%), като трета степен тежест на усложнението се среща при 2-25%.

Чести за почти всички TKI са неблагоприятните кожни усложнения, изразяващи се в кожни реакции, мукозит, папулопустолозен обрив и алопеция. Обикновено те се развиват в рамките на шест седмици след началото на лечението. Друго усложнение е повишение на серумните нива на тиреоид-стимулиращия хормон по неясен механизъм, което налага коригиране на дозата на L-tyroxine.

Резистентност към терапията

Важно ограничение на приложението на TKI е наличието или развитието на резистентност. Процесът може да е свързан с мутация на рецепторите, което прави клетките нереагиращи на медикаментите. Придобитата резистентност се дължи на увеличена базова експресия на алтернативни проангиогенни пътища или възникнала de novo мутация на рецептора.

Таргетна терапия при костни метастази

TKI са малко ефективни по отношение на костните метастази, за разлика от метастазите в паренхимни органи. В момента се разработват нови средства, които са насочени срещу механизми на възникването на костни метастази.

Един от тях е RANK (рецепторен активатор на NF-kappaB, принадлежащ към семейството на тумор некротизиращите фактори), който се свързва с предшествениците на остеокластите и на зрелите остеокласти, като медиира диференциацията, функцията и преживяемостта им. Костните метастази стимулират експресията и продукцията на рецепторите за RANK, което води до костна деструкция и прогресия на заболяването.

- denosumab (моноклонално антитяло) се свързва специфично и инхибира RANK, което спира медиираната от остеокластите костна резорбция. Медикаментът е изследван във фаза 2 клинично изпитване при болни с костни метастази в резултат на солидни тумори.

- инхибиторът на Src е нерецепторна TK, която се проучва самостоятелно или в комбинация с химиотерапия при болни с костни метастази от солидни тумори. Src участва в нормалното костно ремоделиране и играе роля в развитието на костни метастази при няколко вида тумори, включително при тиреоиден карцином.

Други таргетни терапии

Няколко не-TK рецепторни таргетни терапии са в процес на изследване:

- fosbretabulin (combretastatin-A4 phosphate) е във фаза 1 и 2 клинични изпитвания. Резултатите при 26 болни с напреднал или метастазирал ATC показват, че средната преживяемост е била 4.7 месеца, като 34% от пациентите са преживели >6 месеца. В момента се привеждат фаза 2 и 3 клинични изследвания за ефикасността и безопасността на fosbretabulin в комбинация с paclitaxel и carboplatin при ATC.

- everolimus и неговите аналози са инхибитори на PI3K-AKT-mTOR пътя, който се активира при повечето злокачествени заболявания и води до засилване на растежа на тумора.

Този път се повлиява по няколко механизма, включително генетични алтерации (в 81% от случаите). В момента медикаментът се изследва при болни с напреднал тиреоиден карцином.

- bortezomib е първи представител на нов клас медикаменти, наречени „протеазомни инхибитори”. Убиквитин-протеазомният път е основен механизъм за разграждане на интрацелуларните протеини.

Този клас медикаменти блокира действието на комплекси, които разграждат протеините и забавят туморния растеж. Резултати от фаза 1 клинично проучване сочат, че bortezomib може би има синергичен ефект със sunitinib по отношение на туморната активност.

- thalidomide и lenalidomide са имуномодулатори, които действат върху ангиогенезата по неясни механизми. Thalidomide е изследван във фаза 2 клинично изпитване при пациенти с метастатични, прогресиращи, резистентни на радиоактивен йод тиреоидни карциноми.

Въпреки постигнатия ефект при някои болни, терапията е била свързана с неблагоприятни странични ефекти като невропатия, отпадналост и инфекции. Lenalidomide има сходна на thalidomide ефективност, но е с по-добра поносимост.

Комбинирана терапия

- everolimus и sorafenib са изследвани при пациенти с напреднал метастатичен DTC

- temsirolimus – специфичен инхибитор на mTOR, в комбинация със sorafenib, е прилаган при болни с рефрактерен на радиоактивен йод тиреоиден карцином

- tipifarnib – фарнезил трансферазен инхибитор, в комбинация със sorafenib, е изследван във фаза 1 клинично проучване при различни авансирали карциноми

- SU5416 - (VEGF рецепторен протеин TKI1/2) плюс paclitaxel е проучван при локално авансирал или метастатичен карцином на главата и шията. (ИТ)

Използван източник:

1. Brilli L. et Pacini F. Targeted therapy in refractory thyroid cancer. Future Oncology 2011; 7 (5): 657-668 www.futuremedicine.com/loi/fon