Миелопролиферативни неоплазми



01/09/2011

Към миелопролиферативните неоплазми (myeloproliferative neoplasms – MPN) се отнасят: хронична миелогенна левкемия (chronic myelogenous leukemia - CML), polycythemia vera (PV), есенциална тромбоцитемия (essential thrombocythemia - ET), първична миелофиброза (PMF), хронична неутрофилна левкемия, хронична еозинофилна левкемия, хипереозинофилен синдром, мастоцитоза и некласифицирани MPN (1).

Ревизираната класификация на СЗО от 2008 година замества “заболявания” с “неоплазми” в термина “миелопролиферативни заболявания”, за да се подчертае неопластичният им характер (2).

CML се характеризира с реципрочна транслокация на хромозоми 9 и 22, която се означава като Филаделфийска хромозома (Ph). По-долу са разгледани класическите Ph-отрицателни MPN - PV, ET и PMF.

ET, PV и PMF са група клонални хемопоетични нарушения със сходна патофизиология. Тяхната кумулативна честота е около шест случая на 100 000 пациент/година, а средната възраст на изявата им е 65-70 години. Основната патологична особеност на MPN е ефективната клонална миелопролиферация без дисплазия.

Други общи признаци на класическите MPN, отрицателни за Филаделфийска хромозома, са (3):

- засягане на плурипотентните хемопоетични стволови клетки

- хиперцелуларен костен мозък

- предиспозиция към фиброза на костния мозък и остеосклероза

- мутация на гените за триозин киназа (TK) и Janus киназа 2 (JAK2)

Пациентите с ET и PV клинично се различават от тези с PMF. За ET и PV е характерно, че продължителността на живота почти не е засегната. Най-висок е рискът за смърт от тромбемболични усложнения. В дългосрочен план, малък процент от пациентите развиват миелофиброза, която се изявява със спленомегалия и цитопения.

Въпреки че е рядко срещана, при пациентите с ET и PV може да настъпи трансформация към остра миелогенна левкемия (acute myelogenous leukemia - AML), която значително скъсява продължителността на живота.

Най-агресивното заболяване сред класическите MPN е PMF. Тя обичайно води до преждевременна смърт в рамките на пет до седем години след поставяне на диагнозата. При пациентите с миелофиброза, настъпила след PV или ET, клиничната картина и прогнозата са сходни с тези на първичната MF.

Клинични признаци на MPN

Една част от симптомите са сходни с наблюдаваните при пациенти с други хронични левкемии или злокачествени заболявания, а друга част са характерни само за MPN. Тромбозата и/или кървенето са усложнения, най-тясно свързани с MPN, особено при пациентите с ET и PV, и могат да се изявят с разнообразни симптоми.

Например, острата венозна тромбоза на долен крайник може да се изяви не само с остра болка и оток, но също и с постфлебитни симптоми, включващи хронична болка и периферни отоци.

Хроничната белодробна емболия може да доведе както до аритмия, така и до дългосрочни проблеми – пулмонална хипертония, хронична диспнея и общо влошаване на сърдечната или белодробната функция.

Пациентите с екстремна еритроцитоза или тромбоцитоза, дори при липсата на изявена тромбоза, могат да имат нарушена микроциркулация и пристъпи, характеризиращи се с объркване, трудна концентрация, мигренозно главоболие, зрителни нарушения.

Хеморагичните симптоми варират от остро гастроинтестинално кървене до хронични епизоди на кървене, водещи до развитието на анемия.

Наличието на сърбеж е често срещано при MPN, особено сред пациентите с PV. Той е асоцииран с освобождаването на хистамин и други медиатори в кожата. Характерна е и еритромелалгията (пареща болка, зачервяване и оток на крайниците), обусловена от нарушената микроциркулация.

При болните с MPN, в частност PMF, могат да са налице изразени конституционални симптоми, включително загуба на мускулна маса или кахексия. Наблюдават се и фебрилитет и нощни изпотявания.

MPN се храктеризират с увеличение на циркулиращите клетки от белия кръвен ред, а в случая с PMF – на редица незрели миелоидни клетки. Тези промени понякога водят до секвестрацията на тези клетки или до екстрацелуларна хемопоеза, със значителна спленомегалия и/или хепатомегалия.

Много рядко екстрацелуларната хемопоеза може да се осъществява в други органи: в перикарда, където причинява перикардни изливи; в гръбначно-мозъчния канал с компресия на гръбначния мозък или в белите дробове, където води до развитието на пулмонална хипертония.

През последните години има значителен напредък в изучаването на патофизиологията на Ph-отрицателните MPN. При пациентите с PV, ET и MF се установяват определени мутации на JAK2 - JAK2 V617F, както и мутации на рецептора за тромбопоетин (MPLW515K/L)

Тези мутации водят до активиране на JAK2-STAT интрацелуларния сигнален път, а оттам – до увеличена клетъчна пролиферация и резистентност към апоптозата.

Идентифицирани са и нови мутации, асоциирани с JAK2-STAT сигналния път и тъй като всички се откриват преимуществено при пациентите с MPN, те са от диагностична полза. Поради това, диагностичните критерии за ET, PV и PMF са модифицирани, с включване на информация за наличието на молекулни аномалии при пациента.

Polycythemia vera

PV е клонално нарушение на плурипотентната стволова клетка, при което се натрупват фенотипно нормални еритроцити, гранулоцити и тромбоцити. Основната характеристика на болестта е повишеният еритроцитен брой, асоцииран с предиспозиция към тромбоза.

Средната възраст при поставяне на диагнозата е 69 години, а средната преживяемост е почти 20 години. JAK2V617F мутацията е налице при 95-97% от пациентите с PV и липсва при вторична полицитемия.

Клиничните симптоми включват: главоболие, слабост, сърбеж, световъртеж, изпотяване, спленомегалия (при 70%), хепатомегалия (при 33%). Освен еритроцитоза, може да е налице и лека левкоцитоза или гранулоцитоза.

Една част от пациентите са асимптомни и диагнозата се поставя при рутинно изследване на пълна кръвна картина (ПКК). Костният мозък е хиперцелуларен, с мегакариоцитен плеоморфизъм.

Най-честите и тежки усложнения са тромбозите и хеморагиите. Пост-PV MF и AMLса двете основни късни усложнения на PV.

Лечение на PV. При PV са налице два основни терапевтични проблема: профилактика на съдовите усложнения и облекчаване на симптомите. Еритроцитозата може да се контролира чрез флеботомия, а при липсата на противопоказания – с прием на ниски дози Аspirin. Прицелните нива на хематокрита са <42% за жените и <45% за мъжете.

Пациентите с висок риск за съдови усложнения са тези, които са преживяли съдово събитие или са на възраст >60 години. При тях се предпочита започването на лечение с hydroxyurea, чийто потенциал да води до развитието на левкемия е все още обект на дискусии.

Интерферон (IFN)-alpha е ефективен за потискане на еритроцитозата, намаление на размера на слезката и облекчаване на сърбежа. Тъй като не е тератогенен, IFN-alpha е циторедуктивната терапия на избор по време на бременност. Той няма и левкемогенен потенциал, но до една трета от пациентите прекратяват лечението поради нежелани ефекти – фебрилитет, гадене, депресия.

Есенциална тромбоцитемия

Есенциална тромбоцитемия (ET), която не е цитогенетично или морфологично дефинирана нозологична единица, остава диагноза на изключване. Тя е характерна за възрастните – средната възраст при поставяне на диагнозата е 72 години, като съотношението жени:мъже е приблизително 2:1. Преживяемостта е близка до тази на общата популация (4).

В по-голямата част от случаите причината за тромбоцитемията е ясна (например след спленектомия, при остра инфекция или кръвозагуба), но е важно да се изключат и други причини. Освен това, други MPN, като PV или CML, също могат да се изявят с тромбоцитоза и трябва да се изключат, преди да се постави диагнозата ET (5).

За разлика от PV, при която нивата на еритропоетина са понижени, стойностите на тромбопоетина са в границите на нормата или повишени при ET. Увеличението може да се дължи на по-голямата продукция на тромбопоетин (ТРО) в костния мозък или на понижения му клирънс – експресията на тромбоцитните рецептори за ТРО е понижена при пациентите с ET.

Както и при PV, тромбозите и хеморагиите са основните проблеми при ET. Но голяма част от болните се диагностицират при изследване на кръвна картина по друг повод.

Прояви като замайване, световъртеж, парестезия на крайниците, livedo reticularis и еритромелалгия се срещат при около една трета от болните, а лека спленомегалия – при около 34%. Може да има и левкоцитоза и анемия.

JAK2V617F мутацията е асоциирана с по-напреднала възраст, повишени нива на хемоглобина, повишени левкоцити и по-нисък тромбоцитен брой

в повечето проучвания с пациенти с ET. Няма дани JAK2V617F да повлиява преживяемостта или трансформирането на болестта към AML или MF.

Резултатите от голямо проучване с 605 пациенти с ET сочат, че рискът за трансформация към АML е 3.3%, като средното време до трансформацията е 11.5 години (6).

Лечение на ЕТ. Прилагат се две основни групи медикаменти – антитромбоцитни и циторедуктивни. Аspirin трябва да се използва с повишено внимание при пациентите с екстремна тромбоцитемия (>1500x109/l), поради увеличения риск за кървене във връзка с придобита болест на Willebrand. Подобно на терапията на PV, се използват и hydroxyurea, и INF-alpha.

Първична миелофиброза

Primary myelofibrosis (PMF) е клонално нарушение на плурипотентната хемопоетична прогениторна клетка, което се характеризира с пролиферация на миелоидните клетки, атипизъм на мегакариоцитите, фиброза на костния мозък, левкоеритробластна кръвна картина, екстрамедуларна хемопоеза и спленомегалия. PMF може да възникне de novo или като късно усложнение на PV или ET.

Хистологичното изследване на костния мозък, особено морфологията на мегакариоцитите, е ключовият диагностичен критерий за PMF.

При всички пациенти със съмнение за PMF трябва да се извърши биопсия на костния мозък с оцветяване за ретикулин и изследване за JAK2V617F мутация. Необходимо е да се изключи CML чрез изследване за евентуалното наличие на Bcr-Abl.

Средната преживяемост след поставяне на диагнозата PMF е 3.5-5.5 години. Неблагоприятните прогностични фактори са:

- Възраст >65 години

- Наличие на конституционални симптоми

- Hb <100 g/l

- Левкоцити >25x109/l

- Бласти в периферната кръв >/=1%

Лечение на PMF.За нито един терапевтичен подход не е доказано, че води до излекуване, променя естествения ход на болестта или удължава преживяемостта, с изключение на алогенната трансплантация на стволови клетки.

JAK2 инхибитори при MPN

Откриването на JAK2V617F мутацията при пациенти с Ph-негативни MPNs постави началото на таргетната терапия на тази група заболявания. През последните пет години се разработват JAK2 инхибитори, които са все още в процес на клинично изпитване (7).

Предварителните резултати сочат, че тази група медикаменти имат потенциала да понижават активността на болестта, за което свидетелства намалението на спленомегалията и подобрението на системните симптоми, но не повлияват нито малигнения клон, нито фиброзата на костния мозък.

Най-много проучвания има със субстанцията, наречена INCB018424 – мощен инхибитор на JAK1 и JAK2, предназначен за перорален прием.

Д-р Зорница Василева-Еникова,

СБАЛДБ – София

Проф. д-р Драган Бобев, дмн,

управител на СБАЛДОХЗ – София

Използвани източници:

1. Verstovsek S. Classic myeloproliferative neoplasms: diagnostic and treatment challenges. Medscape Education Oncology 2010 www.medscape.com

2. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood. 2007;110:1092-1097 http://bloodjournal.hematologylibrary.org

3. Tefferi A., Vardiman J. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia. 2008;22:14-22 www.nature.com/leu/index.html

4. Mesa R., Silverstein M., Jacobsen S., Wollan P., Tefferi A. Population-based incidence and survival figures in essential thrombocythemia and agnogenic myeloid metaplasia: an Olmsted County Study, 1976-1995. Am J Hematol. 1999;61:10-15 www.amedeo.com

5. Tefferi A., Gilliland G. Classification of chronic myeloid disorders: from Dameshek towards asemi-molecular system. Best Pract Res Clin Haematol. 2006;19:365-385 www.sciencedirect.com/science/journal/15216926

6. Finazzi G., Barbui T. Evidence and expertise in the management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Leukemia. 2008;22:1494-1502.

7. Vannucchi A., Guglielmelli P., Tefferi A. Advances in understanding and management of myeloproliferative neoplasms. CA Cancer J Clin 2009; 59:171 http://caonline.amcancersoc.org