Пулмонална артериална хипертония



01/08/2011

Бъдещето в лечението на пулмоналната артериална хипертония (ПАХ) е в комбинираната терапия, включваща ендотелин рецепторни антагонисти, инхибитори на фосфодиестераза 5 и аналози на простациклина, според новите указания за лечение на ПАХ на European Society of Cardiology и European Respiratory Society (1).

Независимо че са все още в етап на проучване, новите групи медикаменти като инхибитори на rho-киназата (fasudil), инхибитори на рецепторите на съдовия ендотелен растежен фактор, инхибитори на ангиопоетин-1 и еластаза, могат да се окажат подходяща алтернатива при неуспех на конвенционалната медикаментозна терапия.

Пулмоналната хипертония е увеличение на пулмоналното артериално налягане (ПАН) над 25 mmHg в покой, оценено чрез десностранна сърдечна катетеризация. Според последни проучвания, референтните стойности на ПАН в покой са 14+/-3 mmHg, като горната граница на тези стойности достига до около 20 mmHg. Пациентите със стойности от 21 до 24 mmHg подлежат на допълнителни изследвания за доказване наличието на повишено пулмонално налягане.

Клинична класификация

Група 1. Пулмонална артериална хипертония

1.1 Идиопатична

1.2 Наследствена

1.2.1 BMPR2 дефект (рецептор на костен морфогенен протеин, тип 2)

1.2.2 ALK1, ендоглин (със или без наследствена хеморагична телеангиектазия)

1.2.3 Неизвестна

1.3 Медикамент- или токсин-индуцирана

1.4 Асоциирани с ПАХ заболявания

1.4.1 Болести на съединителната тъкан

1.4.2 HIV инфекция

1.4.3 Портална хипертония

1.4.4 Конгенитални сърдечни заболявания

1.4.5 Шистозомиаза

1.4.6 Хронична хемолитична анемия

1.5 Персистираща пулмонална хипертония на новороденото

Група 1’. Белодробна съдова обструктивна болест (БСОБ) и/или пулмонална капилярна хемангиоматоза

Група 2. Пулмонална хипертония, резултат от заболяване на лявото сърце

2.1 Систолна дисфункция

2.2 Диастолна дисфункция

2.3 Клапно заболяване

Група 3. Пулмонална хипертония, резултат от белодробно заболяване и/или хипоксия

3.1 Хронична обструктивна белодробна болест

3.2 Интерстициално белодробно заболяване

3.3 Други пулмонални заболявания със смесен (обструктивен или рестриктивен) характер

3.4 Нарушения в дишането по време на сън

3.5 Алвеоларни хиповентилационни нарушения

3.6 Хронична експозиция на висока надморска височина

3.7 Нарушения в развитието

Група 4. Хронична тромбоемболична пулмонална хипертония

Група 5. ПАХ с неясни и/или мултифакторни механизми

5.1 Хематологични нарушения: миелопролиферативни заболявания, спленектомия

5.2 Системни заболявания: саркоидоза, пулмонална хистиоцитоза, засягаща Лангерхансовите острови; лимфангиолейомиоматоза; неврофиброматоза, васкулит

5.3 Метаболитни нарушения: гликогеноза, болест на Gaucher, тиреоидни заболявания

5.4 Други: туморна обструкция, фиброзиращ медиастинит, хронична бъбречна недостатъчност на хрониодиализа

Клинична класификация на вродени заболявания със системно-пулмонален шънт, асоциирани с пулмонална артериална хипертония

А. Синдром на Eisenmenger. Включва всички системно-пулмонални шънтове, резултат от големи дефекти. При тях се стига до сериозно увеличаване на пулмоналното съдово съпротивление, водещо до възникването на двупосочен или на пулмонално-системен шънт. Представя се с цианоза, еритроцитоза и с ангажиране на множество органи.

В. Пулмонална хипертония, асоциирана със системно-пулмонални шънтове. При тази група с умерени до големи по степен дефекти, увеличаването на пулмоналното съдово съпротивление е от леко до умерено, системно-пулмоналният шънт е изразен, без цианоза в покой

С. Пулмонална артериална хипертония с минимални дефекти. В случаите с малки дефекти (обикновено междукамерен дефект <1 cm и междупредсърден дефект <2 cm, оценени с ехокардиография) клиничната картина е идентична с тази при идиопатична пулмонална хипертония

D. Пулмонална артериална хипертония след оперативна корекция на сърдечни заболявания. В тези случаи, вроденото сърдечно заболяване се коригира, но ПАХ е все още налична непосредствено след операцията или рецидивира няколко месеца или години след оперативното лечение при липса на сигнификантни постоперативни резидуални конгенитални лезии или на дефекти, които са следствие от предишни операции.

Терминът фамилна ПАХ в класификацията е заместен от наследствена поради скорошното идентифициране на специфични генни мутации в спорадични случаи без фамилна анамнеза за ПАХ. Тези наследствени форми не налагат провеждането на генетичен тест при ИПАХ или при фамилни случаи на ПАХ, тъй като това не променя лечението.

Асоциираната ПАХ (АПАХ) включва състояния, идентични с ИПАХ – сходна хистологична находка, включително и плексиформени лезии, като се среща приблизително при половината от случаите на ПАХ в специализираните центрове, проследяващи хода на това заболяване.

Предполага се, че при сравнително рядката шистозомиаза, механизмът за възникване на ПАХ е мултифакторен, като роля играят както портална хипертония (честа при това заболяване), така и локалното съдово възпаление, причинено от шистозомните яйца.

Хроничната хемолитична анемия (сърповидно-клетъчна анемия, таласемия, наследствена сфероцитоза, стоматоцитоза, микроангиопатична хемолитична анемия) може да доведе до ПАХ и се включва в групата на АПАХ.

Механизмът на ПАХ при хронична хемолиза се свързва с изразходване на NO, водейки до състояние на резистентност към действието на NO. Гладкомускулният цикличен гуанозинмонофосфат, потенциален вазодилататор, антипролиферативен медиатор и участник в синтеза на NO, не се активира при хронична хемолитична анемия.

Патобиологични промени при ПАХ

- Група 1 - ПАХ включва патологични лезии на артериите с диаметър под 500 mcm – хипертрофия на медията, интимална пролиферация и фибротични промени (концентрични, ексцентрични), задебеляване на адвентицията с периваскуларни възпалителни инфилтрати, комплексни (плексиформени, дилатация на съдовете) и тромботични лезии. Обикновено пулмоналните вени са незасегнати.

Точните процеси, иницииращи патологичните промени при група 1 ПАХ, засега остават неясни, въпреки че е известно, че патогенезата е мултифакторна и участие имат различни биохимични пътища и клетъчни типове. Нарастването на PVR се асоциира с разнообразни механизми – вазоконстрикция, пролиферация и обструктивно ремоделиране на пулмоналните съдови стени; възпаление и тромбоза.

Екцесивната вазоконстрикция се свързва с дисфункция на калиевите канали в гладкомускулните клетки и с ендотелна дисфункция. Ендотелната дисфункция води до нарушена продукция на вазодилататорни и антипролиферативни средства като NO и простациклин и до свръхекспресия на субстанции, активиращи пролиферацията – тромбоксан А2 и ендотелин 1.

Намалени са и плазмените нива на други вазодилататори и антипролиферативни субстанции като вазоактивен интестинален пептид, което води до повишаване на съдовия тонус, ремоделиране на съдовете. В адвентицията е налице повишена продукция на колагени, еластин, фибронектин и тенасцин.

Група 1’ - тук се включва основно БСОБ, която обхваща септалните вени, пре-септалните венули с оклузивни фибротични промени. Налице са капилярна пролиферация, белодробен оток, окултни алвеоларни кръвоизливи, дилатация на лимфните съдове и уголемени лимфни възли, възпалителни инфилтрати.

Група 2 – ПАХ, обусловена от засягане на лявата сърдечна половина: промените включват разширени белодробни вени, дилатация на пулмоналните капиляри, интерстициален оток, алвеоларни кръвоизливи, разширени лимфни съдове и уголемени лимфни възли.

Тази група ПАХ се обуславя от пасивно повишаване на белодробното налягане поради увеличеното налягане в лявата сърдечна половина – ляво предсърдие - съдова система на белия дроб (пост-капилярна пасивна ПАХ).

Нарастването на пулмоналното съдово съпротивление (ПСС, PVR) се дължи на:

- повишен вазомоторен тонус на пулмоналните артерии - обратим и може да се промени под въздействие на фармакологични средства

- фиксирано обструктивно ремоделиране - характеризира се с хипертрофия на медията и пролиферация на интимата, с невъзможност за повлияване от медикаменти

Все още е неясно защо някои от пациентите реагират с обструктивни промени, а други чрез обратима реактивна вазоконстрикция. Предполага се, че патофизиологичните механизми включват вазоконстрикция, стимулирана от стреч-рецептори, локализирани в лявото предсърдие и пулмоналните вени, както и ендотелна дисфункция в белодробните артерии.

Група 3 – ПАХ в резултат на белодробно заболяване и/или хипоксия: патологичните промени включват хипертрофия на медията и пролиферация на интимата, водеща до обструкция на дисталните пулмонални артерии.

При тези случаи механизмите, които водят до възникването на ПАХ, са: хипоксична вазоконстрикция, механичен стрес на свръхраздутия бял дроб, загуба на капиляри, възпаление и токсично действие на цигарения дим, дисбаланс между вазоконстриктори и вазодилататори поради промените в ендотела.

Група 4 - хронична тромбоемболична пулмонална хипертония: патологичните промени се характеризират с наличието на организирани тромби, плътно прикрепени към медията на белодробните артерии и изместващи интимата. Те водят до различна степен на стеноза или до пълна оклузия на лумена на артериите. Понякога се формират системни колатерали, перфузиращи участъка дистално от обструкцията.

Пулмоналната тромбемболия или in situ тромбозата могат да се инициират или усложнят от дефекти в каскадата на кръвосъсирването, ендотелните клетки или тромбоцитите, като всички тези процеси имат прокоагулационен ефект.

Тромбоцитопатиите и прокоагулационната среда в белодробното съдово русло водят до активиране на процеси на локална тромбоза. В повечето случаи, обаче, остава неясно дали тромбозата и тромбоцитната дисфункция са причина или следствие от заболяването.

Група 5 - ПАХ с неясни и/или мултифакторни механизми: тук се включват хетерогенни състояния с различна етиология, патогенеза и патоанатомични промени.

Диагноза на ПАХ

Клинична изява. Симптомите на ПАХ са неспецифични и включват затруднено дишане, уморяемост, слабост, ангина, синкопални прояви и коремен дискомфорт. Тяхното наличие в покой е характерно за напредналите стадии на заболяването.

Физикален статус. Аускултаторната находка включва акцентуирана пулмонална компонента на втори сърдечен тон, холосистолен шум от трикуспидална регургитация, диастолен шум на пулмонална недостатъчност, деснокамерен трети тон.

Подутите шийни вени, хепатомегалията, периферните отоци, асцитът и студените крайници са характерни за по-напредналите форми на заболяването. Наличието на допълнителни симптоми може да насочи към подлежащо заболяване като причина за ПАХ. Телеангиектазиите, дигиталните улцерации и склеродактилията са характерни за склеродермията, докато аускултирането на хрипове в белия дроб говори за интерстициално белодробно заболяване.

Електрокардиограма. ЕКГ е с данни за деснокамерно обременяване и хипертрофия, както и за дилатация на дясно предсърдие. Липсата на тези промени, обаче, не изключва наличието на ПАХ – ЕКГ има ниска чувствителност и специфичност за диагностицирането на сигнификантна ПАХ.

Камерните аритмии са рядкост, докато надкамерните (предсърдно трептене, предсърдно мъждене) могат да се наблюдават при напреднали форми на заболяването, като те допълнително влошават прогнозата.

Рентгенография на бял дроб. При 90% от пациентите с ПАХ рентгенографията на бял дроб е абнормна при поставяне на диагнозата. Налице са: дилатация на централните пулмонални артерии; загуба на периферния съдов рисунък, деснокамерна и деснопредсърдна дилатация, промени в белодорбния паренхим при подлежаща пулмонална патология, пулмонална венозна хипертония вследствие левокамерно обременяване. Въпреки това, промените в рентгенографията не корелират с тежестта на ПАХ.

Ехокардиография. Трансторакалната ехокардиография е важен диагностичен метод при съмнение за пулмонална хипертония. Оценката на пулмоналното артериално налягане се базира на пиковата скорост на кръвотока (джета) на трикупсидалната регургитация.

Изчислява се по формулата на Bernoulli, като за база служи налягането в дясно предсърдие: систолното налягане в пулмоналната артерия = градиента на налягане на трикуспидална регургитация + налягането в дясно предсърдие

Налягането в дясно предсърдие се изчислява на база диаметър и респираторни вариации на долна куха вена, въпреки че често за изчислението се използва фиксирана стойност от 5 mmHg до 10 mmHg.

Когато пикът на трикуспидалната регургитация се регистира трудно, използването на контрастна ехокардиография допълнително усилва Doppler сигнала, позволявайки по-прецизно измерване.

В тези случаи, трябва да се вземат предвид и систолните градиенти между дясна камера и пулмоналната артерия – теоретично, изчисляването на пулмоналното артериално налягане от систолния градиент на пулмоналната артерия е възможно (средно ПАН=0.61 х систолния градиент на пулмонална артерия + 2 mmHg).

Вентилационно-перфузионната сцинтиграфия трябва да се провежда при всички пациенти с ПАХ с потенциално лечима подлежаща CTEPH (chronic thromboembolic pulmonary hypertension, хроничната тромбемболична белодробна хипертония). Сцинтиграфията остава най-добрият метод за скрининг, поради по-голямата си чувствителност от компютърната томография (90-100% чувствителност и 94-100% специфичност).

Други възможности за диагностициране на пулмоналната артериална хипертония са компютърна томография с висока резолюция, контрастната CT и пулмоналната ангиография.

Компютърната томография с висока резолюция осигурява детайлно изобразяване на белодробния паренхим и улеснява диагностицирането на интерстициалните белодробни заболявания и емфизема.

Тя е особено полезна при съмнение за БСОБ, за която са характерни интерстициален едем и дифузно затъмняване като матово стъкло на паренхима със задебеляване на интерлобуларните септи, както и лимфаденопатия и плеврален излив.

Магнитно резонансното изобразяване (MRI) на сърцето дава оценка на размерите, морфологията и функцията на дясна камера, позволявайки неинвазивно измерване на кръвотока – ударен обем, сърдечен дебит, еластицитет на пулмоналната артерия и деснокамерна маса. MRI позволява хемодинамична оценка и проследяване на параметрите на дясна камера.

Намаленият ударен обем, увеличеното теледиастолно налягане в дясна камера (ДК) и намаленото изходно теледиастолно налягане в лява камера (ЛК) се асоциират с лоша прогноза при пациенти с пулмонална хипертония, като изглежда най-точният маркер за прогресирането на заболяването е високото теледиастолно налягане в ДК.

Десностранната сърдечна катетеризация (ДСК) се използва за: потвърждаване на диагнозата ПАХ, оценка на тежестта на хемодинамичните нарушения и вазореактивността на пулмоналното съдово русло. В катетеризацонни лаборатории с опит, ДСК има смъртност от около 0.05%.

Параметрите, които се измерват са: ПАН (систолно, диастолно и средно), налягане в дясна камера, дясно предсърдие и пулмокапилярно налягане. Сърдечният дебит се измерва чрез хемодилуция или по метода на Fick, който задължително се използва при наличие на системно-пулмонален шънт.

Измерването на кислородната сатурация в горна куха вена, белодробната артерия и в периферна артериална кръв също допринася за диагностицирането на пулмоналната артериална хипертония.

Адекватното измерване на пулмокапилярното налягане е необходимо за диференциалната диагноза на ПАХ, предизвикана от левостранни сърдечни заболявания – в много редки случаи се налага измерване на теледиастолно налягане в ЛК чрез левостранна сърдечна катетеризация. Пулмокапилярно налягане над 15 mmHg изключва диагнозата пре-капилярна ПАХ.

Вазореактивният (вазодилататорен) тест се провежда по време на ДСК, за оценка на ползата от дългосрочна терапия с блокери на калциеви канали. Най-често се използва NO. Поради системната хипотония, която предизвикват, adenosine и epoprostenol се прилагат по-рядко, а с недоказана ефективност са инхалторният iloprost и пероралният sildenafil .

Позитивен бърз отговор към такъв тест (респондери) се дефинира като редукция на ПАН >/=10 mmHg и достигане на абсолютни стойности <40 mmHg с увеличен или непроменен сърдечен дебит.

Само около 10% от пациентите с идиопатична ПАХ имат бърз отговор към вазодилататорния тест и са „остри респондери”, при които се постига добър ефект от продължително лечение с блокери на калциеви канали (CCB) и при тях тези медикаменти могат да се прилагат. Засега остава неясен ефектът на CCB при другите форми на ПАХ, но се препоръчва провеждането на вазодилататорен тест.

За обективна оценка на физическия капацитет се използват шестминутният тест за ходене (6 minute walk test – 6MWT) и кардиопулмоналният тест с натоварване. 6MWT е лесен, достъпен и добре стандартизиран тест, като при него освен изминатото разстояние се обективизират диспнеята при усилие (по скалата на Borg) и кислородна сатурация.

Изминато разстояние под 332 метра или 250 метра с десатурация на кислорода над 10% са лош прогностичен фактор. Нарастването на изминатото разстояние над 380 метра след тримесечно лечение с интравенозен epoprostenol корелира с подобрение в прогнозата на пациенти с ИПАХ. Увеличаването на разстоянието при 6MWT е първичен критерий за оценка при повечето рандомизирани клинични проучвания за ПАХ.

При кардиопулмоналния тест с натоварване има постоянен запис на газовата обмяна и вентилацията при постепенно увеличаване на натоварването. При ПАХ са нарушени кислородният обмен и максималният физически капацитет.

Прогноза на ПАХ

Клиничната и хемодинамичната оценка на ПАХ са важни за правилното лечение на заболяването, като етиологията на болестта до голяма степен определя прогнозата и преживяемостта.

Нелекуваните болни с ИПАХ или с наследствена ПАХ имат средна преживяемост около шест месеца при функционален клас IV по СЗО, 2.5 години при ФК III и шест години при ФК I или II. Възраст под 14 или над 65 години, намаление на функционалния капацитет, синкоп, хемоптиза и прояви на деснокамерна недостатъчност се асоциират с лоша прогноза.

Ехокардиографските критерии, използвани за определяне на прогнозата при болните, са наличен перикарден излив, деснопредсърдна площ, деснокамерен Doppler индекс.

Инвазивните критерии за определяне на прогнозата са: кислородна сатурация на ПА, налягане в дясно предсърдие, пулмонална съдова резистентност, сърдечен дебит, пулмонална съдова резистентност и отговор към вазодилататори.

Най-важните фактори, определящи лоша прогноза при 6MWT, са максимален кислороден обмен при пик на физическо натоварване под 10.4 ml O2/kg/min и пиково систолно налягане по време на натоварване под 120 mmHg.

Биохимични маркери. Пикочната киселина е индикатор за нарушен оксидативен метаболизъм, като повишените й стойности се асоциират с влошаване на прогнозата при ИПАХ. Други важни биохимични маркери, чиито повишени нива корелират с тежестта и прогнозата на ПАХ, са мозъчният натриуретичен и N-терминалният про-мозъчен натриуретичен пептид (BNP/NT-pro BNP) и сърдечните тропонини I и T.

В зависимост от клиничните неинвазивни и инвазивни изследвания състоянието на болния може да се определи като стабилно и задоволително, стабилно и незадоволително, незадоволително и влошаващо се.

Пациентите със стабилно и задоволително състояние (ПАХ функционален клас I-II по СЗО) (2) трябва да отговарят на по-голямата част от критериите в първата колона. При тези пациенти липсват клинични прояви на десностранна сърдечна недостатъчност, те са със стабилна хемодинамика, 6MWT над 500 метра, пикова кислородна консумация над 15 ml/min/kg, нормални или близки до нормалните стойности на BNP/NT – proBNP, без перикарден излив, налягане в дясно предсърдие <8 mmHg и сърдечен индекс >/=2.5 l/min/m2.

Болните със стабилно и незадоволително състояние са тези, при които някои от критериите от първата колона на таблица 2 не са изпълнени. Те изискват повторна оценка и обсъждане за провеждане на допълнително или различно лечение.

Пациентите с влошаващо се състояние са тези с прояви на деснокамерна недостатъчност, влошаващ се функционален клас от II-III към III-IV, 6MWT под 300 метра, нарастващи нива на BNP/NT-proBNP, данни за перикарден излив, деснопредсърдно налягане над 15 mmHg и сърдечен индекс под

Терапия на ПАХ

Общите мерки при ПАХ включват: избягване на бременност, имунизиране на болните срещу грип, пневмококова ваксина, подходяща физическа и психосоциална рехабилитация, избягване на физическо натоварване, което води до влошаване на симптомите; избягване на обща анестезия и избор на епидурална, ако това е възможно, при определени хирургични интервенции.

Въпреки че няма данни от рандомизирани клинични проучвания, диуретичната терапия e от полза при пациенти с ПАХ и с прояви на деснокамерна сърдечна недостатъчност и задръжка на течности. Продължителната кислородотерапия е необходима при стойности на парциалното налягане на кислорода под 60 mmHg. Оралните антикоагуланти трябва да се използват при ИПАХ, наследствена ПАХ и ПАХ, дължаща се на анорексогенни медикаменти.

Digoxin подобрява ударния обем на сърцето, когато се прилага за кратко при идиопатична ПАХ, но неговата ефективност е неизвестна, когато се използва за по-дълъг период от време. Той може да се прилага за забавяне на камерната честота при пациенти с ПАХ и с предсърдни тахиаритмии.

Блокери на калциевите канали (ССВ). Хипертрофията на гладката мускулатура, хиперплазията и вазоконстрикцията са в основата на патогенезата на ИПАХ. Само малка част от пациентите с ИПАХ, с позитивен отговор към вазодилататорния тест, се чувстват добре при лечение с ССВ. Най-често използвани за тази цел са nifedipine и diltiazem, като приложението им зависи от сърдечната честота на пациента.

Дневните дози, показали ефикасност, са 120-140 mg nifedipine, 240-270 mg diltiazem и до 20 mg за amlodipine. Препоръчва се стартовата терапия да започне с 30 mg nifedipine с бавно освобождаване два пъти дневно, 60 mg diltiazem три пъти дневно, 2.5 mg amlodipine дневно с постепенно увеличаване до максимално поносимата и ефективна доза. Ограничаващите приложението им странични ефекти са системната хипотония и периферените отоци.

Пациентите с ИПАХ, които са с позитивен отговор към вазодилататорен тест, и при които се провежда лечение с ССВ, трябва да се проследяват стриктно. При липса на добър терапевтичен отговор е необходима адювантна терапия.

Простациклин се отделя предимно от ендотелните клетки и индуцира вазодилатация в почти цялото съдово русло. Той е най-мощният ендогенен инхибитор на тромбоцитната агрегация и има антипролиферативни свойства. Дисрегулацията на метаболитните процеси за синтез на простациклин е характерна за пациентите с ПАХ и приложението на синтетичните му аналози има добър ефект.

Синтетичният простациклин epoprostenol (Flolan, GlaxoSmithKline) се прилага интравенозно след разтваряне в алкален буфер, има кратък полуживот и е стабилен на стайна температура само за осем часа. Прилага се чрез продължителна инфузия с помощта на малка помпа с катетър, като ефектът от този начин на апликация е доказан в рандомизирани клинични проучвания.

Медикаментът води до подобряване на симптоматиката, функционалния капацитет и хемодинамиката при пациенти с ИПАХ и вторична ПАХ, резултат от склеродермия. Epoprostenol увеличава преживяемостта при болни с ИПАХ.

Началната доза е 2-4 ng/kg/min, която постепенно се увеличава и/или ограничава при появата на нежелани странични реакции – зачервяване, главоболие, диария и болки в краката. За по-голямата част от болните оптималната доза варира от 20 до 40 ng/kg/min.

Приложението му може да се ограничи поради дисфункция на помпата, локална инфекция, обструкция на катетъра и сепсис. Внезапното спиране на инфузията с epoprostenol трябва да се избягва, тъй като при някои пациенти може да има rebound феномен с рязко повишаване на пулмоналното налягане и дори летален изход.

Iloprost (Ventavis, Bayer Schering) е простациклинов аналог с химически по-стабилна структура с интравенозна, перорална и аерозолна форми, като аерозолната се очаква да е по-селективна по отношение на пулмоналната циркулация.

Ефективността на инхалаторния iloprost е изследвана в проучването AIR, в което инхалации с медикамента (шест до девет пъти дневно, средна обща доза до 30 mcg) са сравнени с плацебо при пациенти с ПАХ и СТЕРН.

Резултатите показват увеличаване на функционалния капацитет и подобряване на симптоматиката и пулмоналното съдово съпротивление в терапевтичната група. Друго рандомизирано проучване - STEP, изследва ефекта на инхалаторен iloprost като адювантна терапия при 60, вече лекувани с bosentan, пациенти.

Резултатите показват добър профил на ефективност и поносимост на инхалаторната форма на медикамента спрямо плацебо, като нежеланите странични реакции са зачервяване и болка в долната челюст. Интравенозната инфузия на iloprost е ефективна колкото тази с epoprоstenol, но ефикасността на пероралната форма засега не е изследвана.

Treprostinil (Remodulin, United Therapeutics) е трицикличен бензидинов аналог на epoprostenol, с химически стабилна структура, позволяваща интравенозно и подкожно приложение при стайна температура.

Субкутанната апликация може да се осъществи чрез микроинфузионна помпа и малък подкожен катетър, а в клинични проучвания е доказано подобряване на хемодинамиката, функционалния капацитет и симптоматиката при лекуваните пациенти.

Най-голям е ефектът на дозата >13.8 ng/kg/min, като странична нежелана реакция е болка в мястото на инфузия (водеща до спиране на терапията при около 8% от болните).

Медикаментът е одобрен от FDA за интравенозно приложение, ефектът му е съпоставим с този на epoprostenol, но при два до три пъти по-висока доза. Въпреки това, той е по-удобен за пациента, тъй като системата за инфузия се сменя на 48 часа, за разлика от тази на epoprostenol - на 12 часа.

Beraprost е най-новият синтезиран перорален простациклинов аналог, чийто ефект предстои да бъде изследван.

Ендотелин рецепторни антагонисти. Активацията на ендотелиновата система е основният момент в патогенезата на ПАХ, въпреки че не е ясно дали увеличаването на плазмените нива на ендотелин-1 са причина или следствие от ПАХ.

Ендотелин предизвиква вазоконстрикция и митогенен ефект чрез свързване с два различни рецептора в гладката мускулатура на пулмоналните съдове – ендотелин А и ендотелин В.

Bosentan (Tracleer, Actelion Pharmaceuticals) е перорален антагонист на ендотелин А и В рецепторите, като това е и първият синтезиран медикамент от тази група. Изследван е при различни форми на ПАХ (идиопатична, асоциирана с болести на съединителната тъкан и синдром на Eisenmеnger) в пет рандомизирани клинични проучвания, резултатите от които показват подобрение на физическия капацитет и функционалния клас, ехокардиографските параметри и удължаване на времето до настъпване на клинично влошаване.

Лечението с bosentan започва в доза от 62.5 mg два пъти дневно, с титриране до 125 mg два пъти дневно след четири седмици. При деца дозата се редуцира според телесното тегло.

Дългосрочните наблюдения върху терапията с този медикамент показват задържане на ефекта, като при около 10% се наблюдава увеличаване на трансаминазите, което е обратимо при спиране на лечението или намаляване на дозата.

Sitaxentan (Thelin, Pfizer) е селективен перорален ендотелин-А рецепторен антагонист, който е ефективен при ИПАХ или ПАХ, причинена от болести на съединителната тъкан или конгестивна сърдечна недостатъчност.

Thelin бе изтеглен от европейския и американския пазар в края на декември 2010 от Pfizer, като фирмата прекрати всички клинични проучвания с него. Причината е данните за чернодробна токсичност, която не може да се предвиди и която понякога остава дори след прекратяване на приема на sitaxentan.

Ambrisentan (Volibris, Glaxo-SmithKline) e несулфонамиден ендотелин-А рецепторен антагонист, който води до подобряване на симптоматиката, физическия капацитет и хемодинамиката при пациенти с ИПАХ, ПАХ при болести на съединителната тъка и HIV инфекция. Той е одобрен за лечение на ПАХ при болни с ФК II или III.

Терапията започва с доза от 5 mg/ден, която може да бъде увеличена до 10 mg при добра поносимост. Аmbrisentan изисква проследяване на чернодробната функция. Може също така да води до развитието на периферни отоци.

Инхибиторите на фосфодиестераза тип 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil), одобрени за лечение на еректилна дисфункция, водят до облекчаване на симптомите при пациенти с ПАХ поради постиганата от тях значима пулмонална вазодилатация. Тяхното максимално действие настъпва съответно след 60 мин, 75-90 мин и 40-45 мин след прием.

Одобрени за лечение на ПАХ са sildenafil (Revatio на Pfizer, 20 mg при пъти дневно) и tadalafil (Adcicra на Eli Lilly, 40 mg еднократно дневно). (ОИ)

Използвани източници:

1. The Task Force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European Heart Journal 2009; 30: 2493-2537 www.esc.org

2. Barst R., McGoon M., Torbicki A., et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43:40S-47S http://content.onlinejacc.org