Коагулационни нарушения при хронични чернодробни заболявания



01/08/2011

Преоценката на хемостазата при пациентите с хронични чернодробни заболявания поставя под съмнение догмата, че коагулопатията при тези болни се изявява предимно с кървене.

При определени условия, рискът за тромбози може да е по-голям от този за хеморагии, което налага индивидуализиране на терапията при всеки болен, според обзорна статия, публикувана в New England Journal of Medicine (1).

В основата на коагулационните нарушения при хронични чернодробни заболявания стои дисбалансът между прокоагулантните и антикоагулантните фактори. При състояния, асоциирани с повишен риск за тромбоза, е необходимо провеждането на антитромботична профилактика, като директните инхибитори на тромбина са примамлива терапевтична алтернатива при тези болни.

Хроничните чернодробни заболявания, особено в стадий на чернодробна недостатъчност, се характеризират с кървене и с понижени нива на повечето фактори на коагулацията, с изключение на фактор VIII и на фактора на von Willebrand, които са повишени.

Намалените нива на прокоагулантите, обаче, се съпътстват и от по-ниски стойности на естествените антикоагуланти като антитромбин и протеин C.

Значението на този дисбаланс между про- и антикоагуланти бе подценявано в продължение на много години, поради което:

- хроничните чернодробни заболявания все още се разглеждат като прототип на придобито хеморагично заболяване

- за оценка на риска за кървене се използват рутинните хемостазеологични изследвания - протромбиново време (PT) и активирано парциално тромбопластиново време (aPTT)

Резултaтите от тези тестове не корелират с началото и продължителността на кървене след чернодробна биопсия или други процедури, асоциирани с повишен риск за хеморагични усложнения. Освен това, няма статистически значимa връзка между стойностите на PT и aPTT и възникването на кървене от гастроинтестиналния тракт (ГИТ).

Данните от рандомизирани клинични проучвания, включващи пациенти с хронични чернодробни заболявания, показаха, че мощни прокоагулантни средства, като рекомбинантен активиран фактор VII, не успяват да контролират кървенето от горните отдели на ГИТ или хеморагиите по време на чернодробна трансплантация, въпреки че PT след инфузията е скъсено значително.

Система на хемостазата при хронични чернодробни заболявания

Коагулация. Според съвременните схващания, коагулацията при болните с хронични чернодробни заболявания (ХЧЗ) е променена, с дисбаланс между прокоагулантните и антикоагулантните фактори.

Резултатите от проучвания показаха, че плазмата на пациенти с чернодробна цироза генерира също толкова тромбин, колкото и плазмата на здрави хора, при условие, че нивата на тромбина се измерват чрез методи, които отразяват действието и на прокоагулантите и на антикоагулантите.

В in vivo и в in vitro условия формирането на тромбин се потиска от тромбомодулина – трансмембранен протеин, разположен върху съдовите ендотелни клетки, който действа като основния физиологичен активатор на протеин С.

Плазмата и реагентите, които се използват за рутинно определяне на PT, не съдържат тромбомодулин. Следователно, тези изследвания не отразяват адекватно наличния дисбаланс между прокоагулантите и антикоагулантите при придобитите хеморагични състояния като коагулопатиите при чернодробни заболявания и неонаталните коагулопатии.

Друг проблем при чернодробна недостатъчност е, че протромбиновото време, изразено като international normalized ratio (INR), широко се използва като прогностичен индекс за изчисление на MELD* скора, чрез който се отсяват подходящи за трансплантация пациенти.

Но INR е създадено и одобрено с цел да има общ стандарт между отделните лаборатории за проследяване на ефекта от антикоагулацията с антагонисти на витамин К. INR не може да се използва при хората с чернодробни заболявания, освен ако не се стандартизира специално за тях.

Всички тези факти дават основание да се смята, че наблюдаваната при чернодробна недостатъчност хеморагична диатеза се обяснява с механизми, различни от хипокоагулабилитета – хемодинамични нарушения в резултат на порталната хипертония, ендотелна дисфункция, бактериални инфекции и бъбречна недостатъчност.

Поради относителния дефицит както на прокоагуланти, така и на антикоагуланти, балансът между двата процеса при пациентите с чернодробни заболявания е твърде нестабилен и лесно може да се отклони по посока на хеморагии или на тромбоза.

Тромбоцити. При физиологични условия тромбоцитите изпълняват двойна роля. Те се прикрепват към увредените съдови стени чрез взаимодействие с мултимерния адхезивен протеин – фактора на von Willebrand (vWF), като така стимулират агрегацията и образуването на първичната хемостатична запушалка.

Следователно, типичната за заболяванията на черния дроб тромбоцитопения може също да бъде причина за кървене. Но много високите стойности на фактора на vWF при тези болни могат да възстановят адхезията на тромбоцитите към субендотелното пространство в участъците на съдово увреждане.

Фибринолиза. Системата на фибринолизата подлежи на стриктна регулация. Тя се активира при отлагане на фибрин в съдовата система, като проензимът плазминоген се превръща в активен плазмин, който разгражда фибрина.

При физиологични условия превръщането на плазминогена в плазмин се активира от тъканния плазминогенов активатор (t-PA), урокиназа и фактор XIIа. Инхибиторите на фибринолизата са: инхибитор на плазминогеновия активатор (PAI), инхибитор на плазмина и активируем от тромбин инхибитор на фибринолизата (TAFI).

Нарушението на баланса между тези фактори може да доведе или до хиперфибринолиза, която увеличава риска за хеморагии, или до хипофибринолиза, повишаваща риска за тромбози.

При чернодробна цироза има лабораторни изменения, отразяващи както хиперфибринолиза (повишени нива на t-PA и понижени стойности на инхибитора на плазмина и на TAFI), така и хипофибринолиза (намаление на плазминогена и нарастване на PAI).

Предполага се, че балансът в системата на фибринолизата е запазен при болести на черния дроб поради паралелните промени на про- и на антифибринолитичните фактори.

Дисбаланс на прокоагуланти при хронични чернодробни заболявания

Обща характеристика. Натрупаните до момента данни сочат, че пациентите с ХЧЗ не се намират в състояние на естествена „автоантикоагулация”, както се приемаше по-рано. Тези болни дори могат да бъдат с повишен риск за тромбози, особено на порталната венозна система и при наличие на наследствени протромботични мутации.

Плазмата на хората с болести на черния дроб се характеризира с частична резистентност към медиираната от тромбомодулин антикоагулация. Тази резистентност вероятно е резултат от изразеното увеличение на плазмените нива на фактор VIII (един от най-мощните стимули за образуването на тромбин) и същевременното понижение на протеин C (активен антикоагулант).

Въпреки че намалението на протеин C се обяснява с понижения му синтез в черния дроб, по-високите нива на фактор VIII вероятно се дължат на намаления му клирънс от плазмата.

Факторът на von Willebrand (vWF) свързва фактор VIII в in vivo условия и го предпазва от разграждане от плазмените протеази. Повишените стойности на vWF при пациентите с цироза водят до поддържане на високи плазмени нива на фактор VIII. Клирънсът на фактор VIII се осъществява чрез свързан с рецепторите за липопротеините с ниска плътност протеин, който е понижен при цироза.

Лабораторна диагноза. Дисбалансът на прокоагуланти може да се диагностицира чрез измерване на образуването на тромбин в плазмата при наличие и при липса на тромбомодулин. Друг метод използва екстракт от змийска отрова, който изпълнява ролята на активатор на протеин С, подобно на тромбомодулина.

Резултатите от първия тест се отразяват като съотношение между концентрацията на тромбина в присъствието на тромбомодулин и тази при отсъствието му. Данните от втория тест са процент от индуцираната от екстракта инхибиция на коагулацията, измерен чрез количеството образуван тромбин при наличието или при липсата на екстракт от змийска отрова.

Колкото е по-високо съотношението или колкото по-нисък е процентът на потискане на коагулацията, толкова по-голяма е степента на дисбаланса на прокоагуланти. Последният е в позитивна корелация със стойностите на фактор VIII и в негативна корелация с нивата на протеин С. Освен това, степента на дисбаланса корелира с тежестта на чернодробната цироза по Child-Pugh.

Дали този дисбаланс на антикоагуланти е рисков фактор за тромбози при пациентите с хронични чернодробни заболявания предстои да бъде уточнено в бъдещи проспективни проучвания.

Клинично значение на дисбаланса на прокоагуланти

Дисбалансът на прокоагуланти поставя под въпрос рационалността на инфузиите с плазма, целящи корекция на коагулационните нарушения преди инвазивни процедури. Това е разпространена клинична практика въпреки липсата на сигурни данни от контролирани, рандомизирани проучвания.

Също така, нарушеното съотношение между факторите на коагулацията обяснява възникването на тромбози на периферните вени, на артериите, на порталната вена, както и прогресията на чернодробната фиброза.

Тромбоза на периферните вени. Резултатите от клинични проучвания, оценяващи риска за венозни тромбози при пациентите с чернодробни заболявания, са противоречиви – според едни от тях вероятността за такива събития е повишена, а според други е понижена...

Тромбозата може да стане все по-често срещан проблем при пациентите с болести на черния дроб, поради нарастване на продължителността на живота им и излагането на рискови фактори като тумори, хирургични интервенции, затлъстяване, продължителни хоспитализации, имобилизация.

Логичният извод е, че пациентите с хронични чернодробни заболявания и с тромбоза на периферните вени трябва да получават антикоагуланти, но дългосрочните последствия от този подход не са изследвани.

Освен това, наличният в in vitro условия дисбаланс на прокоагуланти дава основание да се приеме, че тези болни подлежат на антитромботична профилактика, когато са изложени на повишен риск за тромбози – големи хирургични интервенции и продължителна имобилизация.

Това е в противоречие с настоящата клинична практика – пациентите с цироза получават субоптимална или не получават никаква антитромботична профилактика поради предполагаемия повишен риск за кървене. Необходимо е провеждането на нови клинични проучвания, за да се определи оптималният терапевтичен подход в тези случаи.

Артериална тромбоза. Въпреки липсата на сигурни данни, че пациентите с хронични чернодробни заболявания са с повишен риск за артериална тромбоза (исхемична болест на сърцето – ИБС и инсулт), те не са застраховани от тези и от други клинични изяви на артериалната тромбоза.

Освен това, възникването на оклузия на a.hepatica след чернодробна трансплантация значително влошава прогнозата. Дали употребата на Аspirin или други тромбоцитни антиагреганти е удачен подход в тези случаи, е обект на бъдещи проучвания.

Тромбоза на порталната вена. Честотата на тромбоза на v.portae нараства с напредване на тежестта на заболяването – от приблизително 1% при пациентите с компенсирана цироза до 8-25% при кандидатите за чернодробна трансплантация.

Тъй като не само намалената скорост на кръвотока, но и дисбалансът на прокоагуланти и нарушенията на съдовата стена (триада на Virchow) участват в патогенезата на това усложнение, често се прилага антитромботична терапия (нискомолекулен хепарин или антагонисти на витамин K).

Този подход е относително безопасен, но е необходимо лечение на вариците на хранопровода (с вазоактивни медикаменти или чрез ендоскопско лигиране), преди болните да започнат да приемат антикоагуланти.

Важна роля в коагулационните нарушения при пациентите с хронични чернодробни заболявания играят понижените нива на протеин C. Протеин С е витамин К-зависим протеин, а лечението с антагонисти на витамин К може да доведе до още по-голямо намаление на стойностите на този естествен антикоагулант и да повиши риска за тромбози.

По-новите директни инхибитори на тромбина и инхибиторите на активирания фактор X (dabigatran, rivaroxaban и apixaban) са подходящи алтернативи на антагонистите на витамин К, тъй като те не понижават нивата на протеин С. Освен това, тези медикаменти не изискват редовно лабораторно мониториране на хемостазата. Пероралният им прием е тяхно съществено предимство пред нискомолекулния хепарин.

Но за да започнат да се прилагат в клиничната практика директните инхибитори на тромбина и инхибиторите на активирания фактор X, е необходимо провеждането на клинични проучвания с участието на пациенти с хронични чернодробни заболявания.

Чернодробна фиброза. Друго последствие от дисбаланса на прокоагуланти е възникването и прогресията на чернодробната фиброза. Има две хипотези за патогенезата на това състояние:

- Според едната, облитеративни лезии в областта на порталните и чернодробните вени водят до формирането на микротромби, които са причина за тъканна исхемия, клетъчна смърт и фиброза

- Според другата хипотеза, основна роля има активирането на коагулацията в съдовата система на черния дроб - тромбинът има и редица клетъчни ефекти, които се медиират от активирани от протеаза рецептори (protease-activated receptors - PARs). В опити с животни, приложението на антагонисти на тези рецептори предпазва от развитието на чернодробна фиброза. (ЗВ)

* MELD (model for endstage liver disease) определя тежестта на заболяването, като MELD = 0.957 x Lg (креатинин mg/dl (коефициент 88.4 за mcmol/l)) + 0.378 x Lg (билирубин mg/dl dl (коефициент 17 за mcmol/l)) + 1.12 x Lg (INR) + 0.643

Използван източник:

1. Tripodi A., Mannucci P. The coagulopathy of chronic liver disease. N Engl J Med 2011; 365:147-156 www.nejm.org