Itopride е ефективен при функционална диспепсия



01/08/2011

Лечението с itopride (Zirid, Zentiva) – допамин D2-рецепторен антагонист с ацетилхолинестеразна активност, ефективно повлиява симптомите на функционална диспепсия, на фона на приемлив профил на безопасност (1-11).

Диспепсията, при която липсва подлежаща структурна лезия, се определя като функционална диспепсия. Смята се, че в основата на симптомите стои нарушената функция на гастроинтестиналния тракт.

Симптоматичното лечение включва употребата на прокинетични медикаменти, които стимулират контракциите на гладката мускулатура на стомаха и ускоряват евакуацията на съдържимото. Такива са metoclopramide, cisapride, mosapride. Тяхната ефективност, обаче, е субоптимална.

Въпреки че данните от няколко рандомизирани, контролирани проучвания и мета-анализи демонстрираха превъзходството на cisapride пред плацебо при лечението на диспепсия, употребата на този медикамент е забранена в редица държави поради нежеланите сърдечносъдови ефекти – провокиране на потенциално животозастрашаващи аритмии.

Приемът на metoclopramide е асоцииран с висока честота на странични екстрапирамидни ефекти. Всичко това прави безопасността ключово изискване при избора на медикамент за терапията на това заболяване.

Meханизъм на действие на itopride

Itopride подобрява мотилитета на гастроинтестиналния тракт чрез двоен механизъм на действие - инхибиране на ефекта на допамина върху D2-рецепторите на постсинаптичните нервни влакна и чрез стимулиране на освобождаването на ацетилхолин в plexus myentericus. Toй също така предотвратява хидролизирането на вече освободения ацетилхолин от ензима ацетилхолинестераза (1).

Освен прокинетичен, itopride оказва и антиеметичен ефект чрез въздействие върху хеморецепторната тригерна зона. Тя е разположена извън хематоенцефалната бариера, поради което медикаментът упражнява антиеметичното си действие, без това да е съпроводено от екстрапирамидални странични ефекти.

Счита се, че забавеното изпразване на стомаха е една от причините за функционална диспепсия. Itopride съдейства за по-бърза евакуация на стомашното съдържимо (2). Също така, медикаментът стимулира перисталтиката на колона по механизъм, различен от този на cisapride и mosapride (3).

Itopride ускорява изпразването на стомаха и при пациенти с дългогодишен диабет тип 1 и тип 2. Това нарушение в моториката на гастроинтестиналния тракт се среща при 30-50% от тези болни и се обуславя от диабетната автономна невропатия (4).

Приложението на itopride в доза от 150 mg/ден за три месеца при хора с диабет води до ускоряване на евакуацията на стомашното съдържимо, без да повлиява постпрандиалната гликемия и дългосрочния контрол върху заболяването, показаха резултатите от друго проучване върху 96 болни с това метаболитно заболяване (5).

Безопасност на терапията с itopride

Терапията с itopride се толерира добре, като повечето странични явления са леки и са предимно от страна на гастроинтестиналния тракт – коремна болка, диария, гадене, констипация.

Медикаментът няма значим ефект върху централната нервна система, поради което има нисък риск от екстрапирамидни странични ефекти и хиперпролактинемия, които се наблюдават по време на лечението с други прокинетични средства като metoclopramide и domperidone (6).

Itopride e бензидамидно производно, което има далечно структурно сходство с прокинетици като cisapride, metoclopramide и domperidone. Съществено предимство на itopride e, че за разлика от cisapride, той няма афинитет към 5-HT4 рецепторите в миокарда, които са отгoворни за нежеланите сърдечносъдови ефекти на cisapride – удължаване на QT-интервала и опасност от аритмии.

Ефективност на itopride

След осем седмици на лечение с itopride изразено подобрение или липса на симтпоми на диспепсия (болка или тежест в стомаха) се установяват съответно при 57, 59 и 64% от приемащите медикамента в дози от 50, 100 или 200 mg три пъти дневно, спрямо 41% от получаващите плацебо (р<0.05 и за трите) (7).

Лечението с itopride е асоцииранo с по-добър терапевтичен резултат, отколкото приема на плацебо – повлияване на симптомите при 73% от лекуваните, срещу 63% от плацебо групата (р=0.04).

Разликата в терапевтичния ефект на плацебо и на itopride, приложен в доза от 50 mg три пъти дневно, не достига статистическа значимост (р=0.07), но различията в ефектите на плацебо и на itopride, приеман в дози 100 и 200 mg три пъти дневно, са сигнификантни (р=0.05 и за двете).

Честотата на постигнат отговор към лечението е 59.9% при пациентите, получаващи itopride и в трите дози, спрямо 41.2% за приемащите плацебо (р<0.001). Установена е статистически значима асоциация между дозата на itopride и честотата на отговора към лечението (р<0.001).

За да се постигне значимо или пълно подобрение на симптомите при един пациент, е необходимо шест болни да бъдат лекувани с itopride. За сравнение, когато се използват инхибитори на протонната помпа (proton pump inhibitors – PPI), този брой е девет.

Лечението с itopride за период от 56 дни е довело до статистически значимо подобрение на симптомите при 90% от общо 91 пациенти с функционална диспепсия. Отчетено е повлияване на:

- болката - при 88% от лекуваните (р<0.001)

- дискомфорта - при 88.3% (р<0.001)

- тежестта след нахранване - при 82.8% (р<0.001)

- гаденето - при 82.9% (р<0.001)

- повръщането - при 77.8% (р<0.03) (8)

Itopride превъзхожда по ефективност metoclopramide при лечението на функционална диспепсия. Данните са от проучване върху 60 пациенти със заболяването, които са приемали itopride 50 mg/ден или metocopramide 10mg/ден за две седмици (9).

В края на втората седмица умерено или пълно повлияване на симптомите е отчетено при всички 30 болни (100%), лекувани с itopride, и при 16 от пациентите (53%), приемали metoclopramide (p=0.00001).

В групата на itopride не са наблюдавани странични ефекти, а при един от пациентите, получаващи metoclopramide, сe съобщава за коремна болка.

Терапията с itopride повлиява проявите на функционална диспепсия също толкова ефективно, колкото и domperidone, показаха резултатите от проучване, включващо 55 болни, рандомизирани на itopride (n=27) и domperidone (n=28) (10).

Умерено до пълно облекчаване на симптомите е постигнато при 22 (81%) от получаващите itopride и при 19 (70%) от лекуваните с domperidone (p>0.05). И двата медикамента са толерирани добре, без да повлияват QT-интервала на ЕКГ или някой от биохимичните показатели.

Лекарствени взаимодействия

Проучване, сравняващо ефекта на ketoconazole върху метаболизма на itopride, cisapride, и mosapride citrate (mosapride) чрез използване на човешки чернодробни микрозоми, демонстрира, че ketoconazole потиска в значителна степен формирането на метаболитите на cisapride и mosapride, но не и на itopride. Сходни са данните и за други инхибитори на цитохром P450 (CYP) 3A4, като cimetidine, erythromycin и clarithromycin (11).

За разлика от cisapride, който се метаболизира чрез цитохром P450 (CYP P450) ензимната система, метаболизмът на itopride e чрез флавин-монооксидаза, поради което няма характерния за cisapride потенциал за редица лекарствени взаимодействия (с антимикотични средства, макролиди и други).

Тези резултати определят itopride като ефективна и безопасна терапевтична алтернатива при функционална диспепсия, за чието медикаментозно лечение настоящите възможности са ограничени. (ЗВ)

Използвани източници:

1. Choung R., Talley N., Peterson J. et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of itopride (100 and 200 mg three times daily) on gastric motor and sensory function in healthy volunteers.

Neurogastroenterol Motil 2007, 19: 180-187 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1365-2982

2. Iwanaga Y., Miyashita N., Mizutani F. et al. Stimulatory effect of N-[4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]benzyl]-3,4-dimethoxybenzamide hydrochloride (HSR-803) on normal and delayed gastrointestinal propulsion. Jpn J Pharmacol 1991, 56(3):261-269 http://www.jstage.jst.go.jp/browse/jjp

3. Tsubouchi T., Saito T., Mizutani F. et al. Stimulatory action of itopride hydrochloride on colonic motor activity in vitro and in vivo. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003, 306 (2):787-793 http://jpet.aspetjournals.org

4. Stevens J., Russo A., Maddox A. et al. Effect of itopride on gastric emptying in longstanding diabetes mellitus. Neurogastroenterol Motil 2008, 20: 456–463

5. Kojesku V., Bernatek J., Bakala J. The influence of itopride ot rate and course of the evacuation of stomach of the diabetic patients and their relationship to diabetic control. Ces a Slov Gastroenta Hepatol 59:17-20 www.csgh.info

6. Banka N. Role of prokinetics in dyspepsia. Gastroenterol Today 2003;7:1-4 www.gastroenterologytoday.com

7. Holtmann G., Talley N., Tobias L. et al. A рlacebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia. N Engl J Med 2006, 354:832-840 www.nejm.org

8. Lukas K., Bures J., Djete P. et al. Clinical effect of itopride in patients with upper functional dyspepsia. Ces a Slov Gastroenta Hepatol 2002, 4:146-147,149-152 www.csgh.info

9. Sawant P., Das H., Desai N. et al. Comparative evaluation of the efficacy and tolerability of itopride hydrochloride and domperidone in patients with non-ulcer dyspepsia. JAPI 2004;52:626-628 www.japi.org

10. Kamath S., Vinod K., Verghese J. et al. Comparative evaluation of the efficacy and tolerability of itorpide and metoclopramide in patients with NUD. JAMA 2003, 2 (8): 95-98 http://jama.ama-assn.org

11. Mushiroda T., Douya R., Takahara E. et al. The involvement of flavin-conataining monooxygenase but not CYP3A4 in metabolism of itopride hydrochloride, a gastroprokinetik agent: comparison with cisapride and mosapride citrate. Drug Metabolism and Disposition 2008; 28: 1231-1236 www.dmd.org