Хронична тромбемболична пулмонална хипертония



01/08/2011

Най-вероятната причина за развитие на хронична тромбемболична пулмонална хипертония (ХТЕПХ, chronic thromboembolic pulmonary hypertension - CTEPH) са рецидивиращите и не напълно резорбирани пулмонални емболи. ХТЕПХ е единствената форма на пулмонална хипертония (ПХ) с възможност за дефинитивно лечение.

Въведение

Белодробният тромбоемболизъм (БТЕ) се среща с честота от 0.7 до 1 на 1000 души годишно. В допълнение на краткосрочните неблагоприятни събития (като смърт, кървене и рецидивиращ емболизъм), дългосрочната прогноза при БТЕ се усложнява от повишена смъртност и честота на сърдечносъдови заболявания, както и от пулмонална хипертония в резултат на непълно резобрирани пулмонални емболи.

ПХ се дефинира като инвазивно измерено средно пулмонално налягане >25 mmHg, на фона на неувеличено пулмо-капилярно или левокамерно теледиастолно налягане (<15 mmHg).

Освен с вътрелуменна тромботична организация, водеща до фиброзни стенози или пълна облитерация, ХТЕПХ се характеризира и с интензивно ремоделиране на малките пулмонални артерии, както в засегнатите, така и в незасегнатите от тромбемболична оклузия белодробни територии. И двата процеса водят до хронично повишение на белодробното съдово съпротивление и прогресираща десностранна сърдечна недостатъчност (СН).

Патофизиология

Съществуват няколко възможни патофизиологични механизма за възникването на ХТЕПХ (като най-вероятно и трите процеса съучастват при развитието на ХТЕПХ) (1):

1. Асимптомни рецидивиращи емболии след първоначално ефективно лекуван БТЕ

2. Непълна резорбция след остър емболичен епизод въпреки ефективното лечение или в резултат на неефективно лечение

3. Тромботична формация in situ като реакция на съдово ремоделиране от нетромботичен произход, например при пулмонална артериална хипертония (ПАХ)

Епидемиология

Според различни литературни данни честотата на развитие на ХТЕПХ след епизод на БТЕ варира от 0.1 до 8.8%. В голямо проучване с 223 участници с БТЕ, проследени средно 94 месеца, ХТЕПХ се развива при 1% от пациентите след шестмесечно проследяване, в 3.1% до края на първата и в 3.8% до края на втората година (2). След този период не са наблюдавани нови епизоди на възникване на ХТЕПХ.

Рискови фактори за развитие на ХТЕПХ

Към рисковите фактори за развитие на ХТЕПХ се отнасят: кръвна група, различна от 0; анамнеза за злокачествено заболяване; наличие на лупусни антикоагуланти/антифосфолипидни антитела; анамнеза за венозна тромбемболия (ВТЕ); рецидивираща ВТЕ; тиреоидна заместителна терапия; спленектомия; междукамерни и междупредсърдни шънтове и инфектирани електроди на кардиостимулатор (3).

Конкретно при пациентите с преживян БТЕ, рискови фактори за развитие на ХТЕПХ са: по-млада възраст; по-голям перфузионен дефект при диагноза; непровокиран БТЕ и рецидивиращ БТЕ (2).

Състояния, които се срещат с по-висока честота при пациенти с ХТЕПХ, са също така и някои нарушения в коагулацията, като например повишени нива на плазмения фактор VIII, наличие на антифосфолипидни антитела, нарушен фибринолитичен отговор, дисфибриногенемия и др.

Поставяне на диагнозата

Диагностичният подход обхваща следните стъпки:

- високо ниво на суспекция за наличие на ПХ при пациенти с неспецифични симптоми

- установяване на ПХ и нейната степен

- класифициране на ПХ като ХТЕПХ

- определяне на локализацията и степента на тромботично засягане

- установяване на потенциална операбилност и прогноза при пациента

Клиничните белези и симптоми на ХТЕПХ не са специфични и се припокриват със симптомокомплекса на десностранната СН. Важно е да се отбележи, че около 40% от пациентите нямат анамнеза за преживян епизод на БТЕ.

Основен симптом е умората при физически усилия, с прогресиращо oграничение на физическия капацитет. Това, което може да ни насочи към диагнозата ХТЕПХ е фактът, че умората не може да се обясни с (или е непропорционална на) съпътстващите медицински състояния.

Други възможни симптоми, също неспецифични, са задух, сърцебиене, гръдна болка, синкоп и кръвохрак (хемоптое). Физикалният преглед рядко може да помогне за диагнозата. Обичайна находка са систолен шум на трикуспидална инсуфициенция или диастолен шум на пулмонална регургитация, а на по-късен етап – хепатомегалия и отоци.

Наборът от диагностични тестове за постигане на посочените по-горе задачи включва трансторакална ехокардиография, функционално изследване на дишането, компютърна томография с висока резолюция, вентилационно-перфузионна сцинтиграфия, десностранна сърдечна катетеризация и пулмонална ангиография.

Нормалните ехокардиографска находка или вентилационно-перфузионна сцинтиграфия правят диагнозата ХТЕПХ твърде малко вероятна. Съществуват и доказателства (все още непубликувани данни) за възможност почти със сигурност да се изключи посочената диагноза при наличие на ЕКГ без данни за деснокамерно обременяване и нормални серумни нива на NT-pro-BNP (N-терминален-про-мозъчен натриуретичен пептид).

Скрининг за ХТЕПХ след епизод на БТЕ не се препоръчва поради липса на установени профилактични мерки в ранните етапи на болестта, които да спрат по-нататъшното развитие, както и поради общо много ниския риск за развитие на ХТЕПХ след БТЕ.

Терапия и прогноза

По исторически данни, при липса на лечение, ХТЕПХ е свързана с лоша прогноза - петгодишна преживяемост от 10-40%, в зависимост от степента на повишение на пулмоналното налягане.

Постоянната антикоагулантна терапия е задължителна при всички пациенти с ХТЕПХ за предотвратяване на рецидивиращи епизоди на ВТЕ, но тя не спира прогресията на болестта.

Освен кумариновите антикоагуланти, които изискват по-сложен контрол при дозиране, съществут и други перорални антикоагуланти (dabigatran, rivaroxaban и apixaban), доказали своята ефективност в различни ситуации, но все още без одобрение за употреба при БТЕ и ХТЕПХ.

- Дабигатран доказва своето предимство спрямо варфарин при пациенти с предсърдно мъждене в проучването RE-LY

- Ривароксабан е сравнен с enoxaparin в изпитването MAGELLAN и демонстрира намалена честота на ВТЕ, фатален и нефатален БТЕ до 35-ия ден при пациенти с повишен риск за подобни заболявания, но за сметка на повишена честота на кървене

- Апиксабан намалява значително риска за инсулт, в сравнение с Aspirin, без да увеличава честотата на кървенето при пациенти с предсърдно мъждене (ПМ), според резултатите от проучването AVERROES

Хирургичното лечение (пулмонална тромбектомия/ендартеректомия - ПЕА) е предпочитаният подход за лечение на ХТЕПХ. Проведен правилно, методът представлява истинска ендартеректомия с освобождаване на съдовете от тромботичните остатъци, а не емболектомия.

При подходящо подбрани пациенти, ПЕА е дефинитивна лечебна процедура и е свързана с увеличение на петгодишната преживяемост с до 75% (4). Обикновено, с настоящите хирургични техники, достъпни за отстраняване са огранизираните тромби, които проксимално достигат до главните и лобарни разклонения на пулмоналните артерии.

Поради посочените причини ПЕА не е показана при пациенти с предимно дистална ХТЕПХ, с тежки коморбидни състояния, които увеличават периоперативната смъртност (особено обструктивни или паренхимни белодробни заболявания) или при такива с предоперативен хемодинамичен профил, който да ограничава степента на очаквано следоперативно подобрение (лекостепенна ПХ).

Тези болни, както и случаите с персистираща или рецидивирала ПХ след ПЕА, са кандидати за фармакотерапия. Резултатите от няколко отворени клинични проучвания с простагландинови аналози, антагонисти на ендотелиновите рецептори и инхибитори на фосфодиестераза тип 5 предполагат наличието на хемодинамично или клинично подобрение при пациентите с ХТЕПХ (1).

До момента съществува едно единствено рандомизирано проучване при тази група пациенти – с ХТЕПХ и неоперабилни: BENEFiT (5). То е 16-седмично и сравнява двойния перорален антагонист на ендотелиновите рецептори bosentan с плацебо. BENEFiT доказва значително намаление на пулмоналното съдово съпротивление в групата с бозентан, но без повлияване на субективната симптоматика.

Няма доказателства, че предоперативната подготвителна фармакотерапия дава отражение върху постоперативните резултати.

Нов медикамент за лечение на ХТЕПХ е riociguat (разработва се от Bayer) - перорален стимулатор на разтворимата гуанилат циклаза (sGS). Във фаза II клинични проучвания при пациенти с ХТЕПХ и с ПАХ приемът му води до подобрение на изминатото разстояние при 6-минутния тест с ходене и намаление на пулмоналното съдово съпротивление на фона на добра поносимост (6).

Riociguat се намира във фаза III клинични проучвания за лечение на пациенти с ХТЕПХ (CHEST-1 и 2) и с ПАХ (PATENT-1 и 2). Той стимулира свързването на NO (азотния окис) с sGS, което води до образуването на цикличен гуанозин монофосфат (cGMP), който от своя страна активира зависимата от него протеин киназа G. Тя регулира концентрация на калциевите йони в съдовите гладкомускулни клетки и това води до вазодилатация.

Д-р Яна Симова, д.м.

Национална кардиологична болница

Акроними на клинични проучвания:

BENEFiT – Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronic Thromboembolic pulmonary hypertension

RE-LY – Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy

MAGELLAN – Rivaroxaban versus enoxaparin in hospitalised acute medically ill patients

CHEST - Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension sGC-Stimulator Trial

PATENT - Pulmonary Arterial Hypertension sGC-Stimulator Trial

Използвани източници:

1. Klok F., Huisman M. Epidemiology and management of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Netherl J Med 2010; 68(9):347-51 www.njmonline.nl/njm/index_journal.php

2. Pengo V., Lensing A., Prins M. et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 2004; 350:2257-64 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa032274

3. Bonderman D., Wilkens H., Wakounig S. et al. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 33:325-33 www.medscape.org/medline/abstract/18799507

4. Condliffe R., Kiely D., Gibbs J. et al. Improved outcomes in medically and surgically treated chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:1122-7. http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/content/full/177/10/1122

5. Jais X., D’Armini A., Jansa P. et al. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronic Thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2008;52:2127-34 www.medscape.org/medline/abstract/19095129

6. Ghofrani H., Hoeper M., Halank M. et al. Riociguat for chronic thromboembolic pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension: a phase II study. Eur Respir J. 2010;36:792-799 www.medscape.org/medline/abstract/20530034