Нови анестетици



01/06/2011

Propofol и midazolam са основни венозни анестетици, прилагани за седиране в съвременната практика. Наличието на генерични аналози ги прави достъпни във всекидневната практика, макар че всеки един от тях има някои недостатъци (1).

Propofol предизвиква болка при инжектиране, която се повлиява при приложение на lidocaine или използването на средноверижни триглицериди, вместо дълговерижни в лекарствената формула.

Propofol поддържа развитието на бактерии и предизвиква хемодинамична депресия, която може да е проблем при нестабилни пациенти при високи дозировки. Кумулирането на липиди при продължителна инфузия е свързано с усложнения както при възрастни, така и при деца.

Midazolam има бавно начало на действие, което изисква титриране на дозировката за период от няколко минути. Медикаментът има активен метаболит (alfa1- hydromidazolam), което може да е причина за продължително действие.

Propofol и midazolam имат стръмна крива доза/ефект, което означава, че е необходимо внимателно титриране при състояния, които не изискват максимален ефект.

1. Нови бензодиазепинови рецепторни агонисти:

- CNS7056 е естерно хидролизиран бензодиазепин с бързо начало и кратка продължителност на действие, което позволява бързо възстановяване. При здрави доброволци едноминутната инфузия води до дозо-зависима депресия на биспектралния индекс (BIS) и промяна в степента на седиране.

Болусната доза от 0.75 mg/kg е свързана с дълбока степен на седиране, която отзвучава за около 10 min (за сравнение – седативният ефект на midazolam 0.75 mg/kg може да продължи до 40 min).

- JM-1232 (-) е нов изойоден дериват, агонист на бензодиазепиновите рецептори, който по структура е различен от бензодиазепините, но се антагонизира напълно от flumazenil.

Кратки инфузии (1 или 10 min) с медикамента водят до дозо-зависимо потискане на BIS и промяна в дълбочината на седиране. Началото на действие и възстановяването са по-бързи от тези при midazolam.

2. Производни на etomidate. Etomidate се прилага за увод (и по-рядко за поддържане на анестезия), поради кратката му продължителност на действие.

Недостатъци са развитието на миоклонус, както и следоперативно гадене и повръщане. Сериозна нежелана странична реакция е индуцираната от etomidate адренокортикална депресия, която го прави неприложим в интензивните отделения като седативно средство.

- methanethiosulphate-etomidate (MTS-etomidate) е аналог на etomidate, който е с различно (ковалентно) свързване към GABAa рецепторите. В момента хипнотичните ефекти на съединението се изследват върху опитни животни.

- methoxycarbonyl-etomidate (MOC-etomidate) е бързо разграждащ се аналог на etomidate, който потиска кратковременно адренокортикалната функция след еднократно болусно приложение. Медикаментът предизвиква анестезия при запазване на стабилността на хемодинамиката.

- carboetomidate е аналог на etomidate, който не предизвиква адренокортикална супресия и не намалява синтеза на кортизол. Etomidate се свързва чрез азотния си атом на имидазоловия пръстен към P450 ензимната 11-бета-хидроксилаза, което води до адренокортикална депресия.

Премахването на азотния атом намалява тази инхибиторна способност. От всички разработвани производни на etomidate, carboetomidate потиска в най-малка степен адренокортикалната функция.

MOC-etomidate и carboetomidate са най-перспективните производни на etomidate, при които адренокортикалната супресия е сведена до минимум.

Решението при MOC-etomidate е фармакокинетично (бърз метаболизъм и кратко действие), а при carboetomidate – фармакодинамично (отстраняване на азотния атом от молекулата). И при двата медикамента са запазени основните предимства на etomidate – силно анестетично действие при запазване на стабилна хемодинамика.

3. Производни на propofol:

- PF0713, (R, R)-2,6-di-sec-butylphenon е сходен по структура с propofol и представлява мощен агонист на GABAa рецепторите. Подобно на propofol, PF0713 не е разтворим във вода и се прилага като 1% мастна емулсия.

Предизвиква подобна на propofol анестезия, но без болка по време на инжектиране. В момента няколко съeдинения, които съдържат 2,6-di-sec-butylphenol (Compound 31 и Compound 25), се проучват при опитни животни.

- fospropofol е пролекарство (prodrug), което се преобразува до propofol в рамките на няколко минути след интравенозно инжектиране. В сравнение с propofol, началото на действие е по-бавно, а продължителността на възстановяване е удължена.

Наскоро FDA одобри медикамента за приложение при „умерено седиране”. Fospropofol е водно разтворим и не предизвиква болка при инжектиране. Притежава някои от неблагоприятните странични ефекти на propofol: парестезия и перинеална болка.

4. Други анестетици:

- AZD3043 е алостеричен модулатор на GABAa рецепторите, който има сходна структура с propanidid. Хидролизира се от серумните естерази до неактивни метаболити. Медикаментът е изследван както при единично болусно приложение, така и при продължителна инфузия.

5. Нови технологии за приложение на анестетици. Приложението на таргетно-контролирани инфузии (TCI) на венозни анестетици според плазмената концентрация навлезе широко в анестезиологичната практика.

Разработването на алтернативни фармакокинетични и фармакодинамични модели премахна необходимостта от използването на скъпи, фабрично заредени спринцовки с Diprivan (за Diprifusor).

Наличните системи за TCI работят на принципа на „отворена система” - липсва автоматична обратна връзка за измерването на ефекта върху пациента.

Трябва да се има предвид, че към момента само remifentanil и propofol са лицензирани за приложение чрез компютъризирана TCI.

- Sedasys (на Ethicon Endo Surgery) е нова система за автоматично седиране с propofol, която разчита на мониторна система и компютърно анализиране на данните.

Известна още като компютърно-асистирана индивидуална седация (CAPS), апаратурата мониторира ЕКГ, SaO2, концентрация на издишан CO2 и отговора на звукови стимули.

Апаратът титрира в ниски дози propofol (леко седиране) в зависимост от загубата на реакции, при липса на апнея и десатурация. Sedasys може да намали или спре инфузията, но не може да я увеличи при необходимост, т. е. от една страна той е по-сложен от Diprifusor, но не работи напълно като „затворена система”. В Европа Sedasys е одобрен за седиране по време на колоноскопия и скринингова горна ендоскопия. (ИТ)

Използван източник:

1. Sneyd J. et Rigby-Jones A. New drugs and technologies, intravenous anaesthesia is on the move (again) Br J Anaesth 2010; 105 (3): 246-254 http://bja.oxfordjournals.org