Роля на статините в профилактиката на инсулта



01/05/2011

Лечението със статини може да има протективен ефект по отношение на мозъчносъдовите инциденти, показаха резултатите от редица клинични проучвания. Този ефект вероятно е обусловен не само от липидопонижаващото им действие, но и от подобряване на ендотелната функция, противовъзпалителни и антитромботични ефекти, или т.н. плейотропни ефекти.

В света инсултът засяга над 10 милиона души всяка година. Исхемичният инсулт има по-висока честота от миокардния инфаркт, показа първото популационно епидемиологично проучване в Европа (1). Само активна първична и вторична профилактика на инсулта може да намали смъртността и инвалидизацията на засегнатите.

Честотата на инсулта нараства с възрастта, като независимо от типа, при 75% от пациентите се установява наличие на значими атеросклеротични промени в корнарните артерии, показаха резултатите от проучване (2).

Това са първите значими доказателства за честотата на коронарната атеросклероза при пациенти с инсулт, независимо от типа на инсулта и наличието/липсата на каротидна атеросклероза.

След преживян инсулт, рискът за рецидив в следващите пет години е 20%, рискът за миокарден инфаркт – 10%, което определя инсултът като рисков еквивалент на исхемичната болест на сърцето (ИБС), показаха резултатите от популационно епидемиологично изследване, проследяващо честотата на съдовите инциденти след преживян първи исхемичен инсулт, проведено в условията на вторична профилактика на инсулта (3).

Артериалната хипертония е най-важният рисков фактор за развитие на инсулт (4), като контролът на артериалното налягане води до намаляване на вероятността за мозъчносъдов инцидент с 40% (5).

В клиничното изпитване PROGRESS, проведено специфично при популация с предшестващ инсулт или транзиторна исхемична атака (ТИА), антихипертензивната терапия с инхибитора на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕI) perindopril (и диуретика indapamide при нужда) е довела до значимо понижение на риска за повторен мозъчен инцидент с 28% за период от 3.9 години (в диабетната популация редукцията е с 28%).

В проучването HOPE, включващо 9297 пациенти от двата пола с установено съдово заболяване (ИБС, периферна съдова болест, мозъчносъдова болест) или диабет и още един рисков фактор (тютюнопушене, микроалбуминурия, дислипидемия), терапията с ramipril, в сравнение с плацебо, постига значимо намаление с 20% на честотата на неблагоприятните крайни резултати (смърт от сърдечносъдова причина, миокарден инфаркт или инсулт) за пет години проследяване (14 спрямо 17.8% от контролите).

Това означава, че за период от пет години, терапия с ramipril трябва да получават 26.3 пациенти с артериална хипертония и висок сърдечносъдов риск, за да бъде избегнат един сериозен съдов инцидент, като смъртните случаи ще бъдат по-малко с 38 на 1000.

Данните от епидемиолoгични и обсервационни изследвания първоначално не доказаха наличие на сигурна връзка между нивата на холестерола и етиологичните фактори за инсулт (6).

В същото време, голям брой клинични изпитвания в рисковите популации демонстрираха, че статиновата терапия понижава значимо честотата на мозъчносъдовите инциденти.

Впоследствие няколко големи проучвания*, демонстрираха висока честота на исхемичния инсулт в резултат на повишените стойности на общия холестерол, особено над 6.2-7.0 mmol/l. Според данните, всяко нарастване на хиперхолестеролемията с 1 mmol/l води до 25% увеличаване на риска за фатален и нефатален исхемичен инсулт.

Проспективни, популационно-базирани изследвания потвърждават връзката между ниските нива на HDL-холестерола и повишения риск за исхемичен инсулт. Проектът Copenhagen City Heart Study показа, че всяко нарастване на HDL-холестерола с 1 mmol/l е свързано с 47% редукция на честотата на исхемичния инсулт при двата пола.

Стойностите на триглицеридите варират значимо, което затруднява изследването им като рисков фактор за мозъчносъдови инциденти. В проучване, обхванало над 10 000 болни с ИБС, високите плазмени нива на триглицеридите при ниски серумни нива на HDL-холестерола, са били асоциирани с по-висока честота на исхемичните инциденти в ЦНС.

Клиничните изпитвания за ефикасността на статините в превенцията на сърдечносъдовите инциденти при пациенти с висок риск показват 21% намаление на вероятността за инсулт (7, 8).

Честотата на фаталните мозъчносъдови инциденти също е била редуцирана, макар и несигнификантно - с 9%. Ефективността на статиновата терапия се асоциира до голяма степен с липидопонижаващия им ефект.

Всяко понижeние на LDL-холестерола с 10% води до намаление на общия риск за всеки вид инсулт с 13.2%, както и до редуциране на дебелината на интима-медия слоя (intima media thickness – IMT) на каротидната артерия с 0.73% за година.

Резултатите от мета-анализ показват, че приемът на статини понижава петгодишния риск за сърдечносъдови инциденти, включително и за фатален и нефатален инсулт, независимо от началните стойностите на холестерола при добър профил на безопасност (без повишаване на честотата на хеморагичните усложнения и злокачествените новообразувания) (9).

Данните от проучвания, включващи популации с висок риск за съдови инциденти, например ИБС – ТNT, диабет - HPS, CARDS и артериална хипертония – АSCOT, потвърждават, че дори при нормални изходни нива на холестерола, приемът на статини е ефективен за първична превенция на инсулта (10, 11, 12, 13).

В проучването CARDS (първична превенция), проведено в Европа с участието на близо 3000 пациенти с диабет тип 2 и поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор (артериална хипертония, албуминурия, тютюнопушене) и LDL-холестерол >/=4.14 mmol/l, лечението със статин (atorvastatin 10 mg) e постигнало значимо, в сравнение с плацебо, намаление на инсултите 48% (p=0.016).

Поради значимите клинични ползи от лечението с аторвастатин, проучването е прекратено две години предсрочно.

Изследването HPS (вторична превенция при пациенти със стабилна ИБС) доказва, че терапията със статин (simvastatin) води до значимо понижение на сърдечносъдовите инциденти (нефатален миокарден инфаркт, инсулт, нужда от реваскуларизации или сърдечносъдова смърт), независимо от изходните стойности на LDL-C, включително и в подгрупата с диабет.

В проучването ASCOT при високорискови болни с артериална хипертония, три или повече допълнителни сърдечносъдови рискови фактори и общ холестерол 0.024).

По отношение на вторичната профилактика на инсулта, проучванетo SPARCL e първото голямо рандомизирано, плацебо-контролирано изследване за ролята на статините (atorvastatin 80 mg).

То включва 4731 пациенти с наскоро преживян инсулт или транзиторна исхемична атака (TИA), възникнали един до шест месеца преди рандомизацията, с LDL-C 2.6-4.9 mmol/l (средно 3.43 mmol/l), но без анамнеза за ИБС (14).

SPARCL е единственото проучване за вторична превенция на инсулта със статин, което доказва положителния ефект на липидопонижаващата терапия за профилактика на рецидивите на мозъчносъдовите инциденти.

Основните резултати (публикувани през 2006) демонстрират сигнификантно намаление на първичната комбинирана крайна точка за нефатален или фатален инсулт (11.2 срещу 13.1% в плацебо групата, р=0.05) и петгодишно намаление на абсолютния риск с 2.2% в групата с atorvastatin 80 mg. Успоредно с това е отчетено и сигнификантно намаление на риска за значими коронарни събития – петгодишно понижаване на абсолютния риск с 1.7% (p=0.006).

Данни от други проучвания показват, че поддържането на нормално систолно артериално налягане (САН) дава допълнителни предимства при намалението на риска, независимо от ниските нива на LDL-С.

Оптималният контрол на четирите показателя: LDL-С <1.8 mmol/l, HDL-С >1.3 mmo/l, триглицериди <1.7 mmol/l и стойности на САН 120/80 mmHg, е свързан с понижение на риска за инсулт с 65% и намаление със 75% на относителния риск за миокарден инфаркт и сърдечносъдова смърт.

Допълнителен анализ на резултатите от SPARCL показва, че рискът за хеморагичен инсулт е по-голям при пациенти с анамнеза за такъв, при мъже, при по-възрастни хора и при болните с последно измерени стойности на артериалното налягане, отговарящи на артериална хипертония II степен.

Не е установена връзка между тези фактори и лечението, както и между риска за хеморагичен инсулт и нивата на LDL-С (включително и при стойности на LDL-С <1.0 mmol/l) (16).

Впоследствие е установено, че пациентите със засягане на малките съдове и с повишен риск за хеморагичен инсулт са имали по-високи базални стойности на систолното и на диастолното артериално налягане. Честотата на рецидивите, включително и на сърдечносъдовите инциденти, при тях е била съпоставима с тази на болните със засягане на големите артериални съдове (14.3 спрямо 15.9%, съответно).

Това неочаквано сходство между двете групи по-късно е било потвърдено от резултатите от аутопсионно проучване, според което болните с промени в малките съдове (и без анамнеза за ИБС) са имали атеросклеротични плаки в коронарните артерии (79% от случаите), както и значима коронарна стеноза (37% от случаите), съпоставими със 77 и 33%, съответно, за пациентите с атеротромботичен инсулт.

Данни от клинични изпитвания показват, че интензифицираното лечение със статини има и по-изразен протективен ефект по отношение на сърдечносъдовите инциденти (включително и инсулти), съпоставено със стандартния режим.

В проучването MIRACL 3086 пациенти са рандомизирани на 16-седмично лечение с atorvastatin 80 mg или плацебо 24-96 часа след хоспитализация за ОКС (ОМИ без Q вълна или нестабилна ангина).

Целта на проучването е да се определи дали ранната, бърза и агресивна холестерол-понижаваща терапия с atorvastatin 80 mg би намалила рекурентните исхемични инциденти при пациенти с нестабилна ангина или ОМИ без Q вълна.

Комбинираната сърдечносъдова първична крайна цел е значимо редуцирана с 16% (р=0.048) на 16-ата седмица, като в групата на лечение с аtorvastatin 80 mg относителният риск за фатален или нефатален инсулт намалява с 50% спрямо плацебо (р=0.045).

В проучването TNT са включени 10 001 пациента с хиперхолестеролемия и ИБС. Те са рандомизирани на лечение с аторвастатин 10 mg или 80 mg за средно пет години.

Комбинираната първична крайна цел (смърт от ИБС, нефатален, несвързан с процедура, МИ, ресусцитация след сърдечен арест, фатален или нефатален инсулт) е значимо редуцирана с 22% (р<0.001) в групата на аторвастатин 80 mg спрямо аторвастатин 10 mg. При пациентите лекувани с atorvastatin 80 mg се постига и сигнификантно по-голяма редукция на фаталния и нефатален инсулт с 25% (р=0.02).

Мета-анализ на посочените проучвания установява, че интензифицираният режим със статини понижава със 17% риска за инсулт. Общо 713 пациенти са преживели инсулт –2.54% в рамото на интензивна терапия спрямо 3.04% в рамото на стандартно лечение (OR 0.83, p=0.02). По отношение на неблагоприятните сърдечносъдови събития, редукцията на риска е била 21% (OR 0.79, p<0.0001).

Според настоящите препоръки, решението за започване на лечение със статини се основава на данните от лабораторните изследвания за повишени нива на LDL-С, оценка на сърдечносъдовите рискови фактори (ИБС, захарен диабет) и анамнеза за съдов инцидент (преживян МИ, инсулт, периферна съдова болест).

Резултатите от SPARCL доведоха до промени в съвременните препоръки, тъй като статините се доказаха като важна част от терапията на пациентите, преживели исхемичен инсулт или ТИА. Ето защо, експертите препоръчват след инсулт да се започне незабавно лечение със статин, по възможност atorvastatin и то във висока доза.

Изводи за клиничната практика:

- Статините намаляват риска за инсулт при високорисковите популации

- Лечението с високи дози atorvastatin 80 mg дневно, намалява сигнификантно риска за повторен инсулт, както и за значими сърдечносъдови събития

- Данни от мета-анализи показват, че за всеки 1 mmol/l редукция на LDL-C, относителният риск за инсулт намалява с 21%

- Интензивната липидопнижаваща терапия редуцира риска за инсулт със 17%, за значими съдови събития (МИ, смърт) с 20%, спрямо стандартната статинова терапия

Д-р Кремена Димитрова

Токуда болница - София

* Asia Pacific Cohort Studies Collaboration, Eurostroke Project, US Women`s Pooling Project

Акроними на клинични проучвания:

PROGRESS - Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study

HOPE - Heart Outcomes Prevention Evaluation study

ТNT - Treat to New Target

HPS - Heart Protection Study

CARDS - Collaborative Аtorvastatin Diabetes Study

АSCOT - Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial

SPARCL - Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels

MIRACL - Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering

Използвани източници:

1. Rothwell P., Coull A., Silver L. et al. Population-based study of event-rate, incidence, case fatality, and mortality for all acute vascular events in all arterial territories. Lancet 2005; 366: 1773-1783 www.thelancet.com

2. Gongora-Rivera F., Labreuche J., Jaramilo A. et al. The prevalence of coronary atherosclerosis in patients with stroke. Stroke 2007; 38: 1203-1210 http://stroke.ahajournals.org

3. Dhamoon M., Sciacca R., Rundek T. et al. Recurrent stroke and cardiac risks after first ischemic stroke: the Northern Manhattan Study. Neurology 2006; 66: 641-646 www.neurology.org

4. Sacco R., Benjamin E., Broderick J. et al. American Heart Association Prevention Conference. IV. Prevention and rehabilitation of stroke. Risk factors. Stroke 1997; 28: 1507-1517

5. MacMahon S. Blood pressure and the prevention of stroke. J. Hypertens. 1996; 14(S6): 39-46

6. Amarenco P., Lavallee P., Touboul P. Stroke prevention, blood cholesterol, and statins. Lancet Neurol. 2004; 3: 271-278

7. Amarenco P. The effects of statins in stroke prevention. Curr. Opin. Lipidol. 2005; 16: 614-618

8. Amarenco P., Labreuche J., Lavallee P. et al. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-to-date meta-analysis. Stroke 2004; 35: 2902-2909

9. Baigent C., Keech A., Kearney P. et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-1278 10. La Rosa J., Grundy S., Waters D. et al. for the Treating to New Target (TNT) Investigators: Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1425-1435 www.nejm.org

11. Colhoun H., Betteridge D., Durrington P. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): a multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-696

12. Sever P., Dahlof B., Poulter N. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2006; 361: 1149-1158

13. Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: 2005-2016

14. Amarenco P., Bogousslavsky J., Callahan A 3rd et al. for the SPARCL Investigators: High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N. Engl. J. Med 2006; 355: 549-555

15. Amarenco P., Goldstein L., Szarek M. et al. for the SPARCL Investigators: Effects of intense LDL-C reduction in patients with stroke or transient ischemic attack: the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Stroke 2007; 38: 3198-3204

16. Goldstein L., Amarenco P., Szarek M. et al. Hemorrhagic stroke in the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Study. Neurology June 2008, 70 (24): 2364-2370