Антихипертензивни средства, които намаляват риска за диабет тип 2 при пациентите с АХ



01/05/2011

Рискът за новодиагностициран захарен диабет тип 2 (ДТ2) при пациентите с артериална хипертония (АХ) се понижава при лечение с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEI)* и ангиотензин-рецепторни блокери (ARB), показаха данните от редица клинични проучвания. Блокерите на калциевите канали (ССВ) са метаболитно неутрални - те нито повишават, нито понижават риска за развитие на ДТ2.АХ често се асоциира с нарушен глюкозен толеранс и по-висока честота на диабет тип 2. Факторите, които увеличават риска за развитие на ДТ2 при пациентите с АХ са (1):

- фамилна анамнеза за ДТ2

- затлъстяване (индекс на телесна маса >30 kg/m2), метаболитен синдром

- предиабетни състояния (нарушен глюкозен толеранс и нарушена кръвна глюкоза на гладно)

Ефекти на антихипертензивните средства върху глюкозния толеранс

Рискът за появата на ДТ2 може да се повлияе и от типа на използваното антихипертензивно средство. Основните класове медикаменти за понижаване на артериалното налягане (АН) променят глюкозния толеранс чрез различни механизми (2).

Тиазидните диуретици могат да влошат гликемичния контрол дозо-зависимо, чрез нарушение на инсулиновата секреция и намаление на периферната чувствителност към инсулина. Има данни, че хипокалиемията има важно значение за тези нежелани ефекти на тиазидните диуретици.

Бета-блокерите (ВВ) потискат както инсулиновата секреция от панкреаса (чрез бета-2-рецепторите), така и периферната утилизация на глюкозата. Предполага се, че увеличението на теглото, намалението на периферния кръвоток и медиираната от aлфа-2-рецепторите гликолиза са допълнителни потенциални диабетогенни механизми на ВВ.

ВВ с вътрешна симпатикомиметична активност и тези, които са бета-1-селективни, имат минимални (а вероятно и благоприятни) ефекти върху гликемичния контрол.

Въпреки потенциално неблагоприятните ефекти на ВВ и тиазидните диуретици върху гликемичния контрол, е важно да се отбележи, че данните от клинични проучвания сочат, че и двата класа медикаменти понижават сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност при пациентите с АХ.

ВВ са с доказани ползи за намаление на смъртността при болни след миокарден инфаркт (MИ) и при сърдечна недостатъчност.

Ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) е ключов физиологичен път, който участва в контрола на сърдечносъдовата и бъбречна системи. РААС играе и индиректна роля в обмяната на свободните мастни кеселини (СМК) - повишаването на активността на РААС е свързано с АХ и неадекватен метаболизъм на СМК, който води до нарушен глюкозен толеранс.

Ангиотензин II (АТ II) понижава инсулиновата чувствителност и нарушава глюкозо-медиираната секреция на инсулин в краткосрочен план, а в дългосрочен - води до фиброза на островните клетки, с което се обясняват неговите диабетогенни ефекти.

Повишените му нива водят до оксидативен стрес, възпаление, ендотелна дисфункция и тъканно ремоделиране, като всичките тези механизми са свързани с атеросклерозата.

Блокирането на РААС намалява инсулиновата резистентност - патофизиологичната основа за развитие на метаболитен синдром и на ДТ2. Чрез предотвратяване на конверсията на ангиотензин I в ангиотензин II се постига увеличение на ендогенната продукция на брадикинина, което от своя страна води до подобрена инсулинова чувствителност (3).

ACEI имат редица благоприятни метаболитни ефекти, чиито вероятни механизми са:

- съдова система - директна инхибиция на вазоконстрикцията или активация на вазодилатацията, посредством брадикинин-индуциран синтез на азотен окис (намалената продукция на NO се свързва и с хронична хиперинсулинемия); увеличаването на кръвотока в скелетните мускули води до подобрение на инсулиновото действие

- йонен баланс - съхраняването на вътреклетъчния калий и магнезий, поради блокиране на ефектите на алдостерона, води до подобрение както на инсулиновото действие, така и на инсулиновата секреция

ARB имат сходни с ACEI механизми на действие.

Вазодилатацията и подобреният периферен кръвоток могат да обяснят подобрената инсулинова чувствителност на фона на терапия с ССВ.

Редица клинични проучвания демонстрираха, че ACEI и ARB, приложени самостоятелно или в комбинация с CCB, намаляват честотата на новопоява на ДТ2, за разлика от ВВ (с изключение на вазодилатативните ВВ, които нямат неблагоприятни метаболитни ефекти) и тиазидните диуретици.

INVEST

Терапевтичната стратегия, базирана на CCB verapamil и ACEI trandolapril, е свързана с по-нисък риск за новодиагностициран диабет в сравнение със стратегията, базирана на atenolol и тиазиден диуретик, при пациенти с АХ и придружаваща исхемична болест на сърцето (ИБС), показаха резултатите от проучването INVEST, публикувани в Journal of Hypertension (4).

INVEST e проспективно, рандомизирано, отворено изследване, в което са включени 22 576 пациенти от 15 страни, на възраст =/>50 години (средно 66 години), 52% са жени и всички са с АХ и съпътстваща ИБС.

Участниците са имали един или повече сърдечносъдови рискови фактори: диабет (27%), дислипидемия (53%), анамнеза за тютюнопушене (46%), наднормено тегло (почти 80%, като една трета са били със затлъстяване).

Таргетните стойности на АН са били <140/90 mmHg за пациентите с АХ и ИБС и <130/80 mmHg за тези, които освен АХ и ИБС, са с диабет или бъбречна дисфункция, съгласно препоръките на JNC7**.

Повечето от участниците са постигнали посочените таргетни стойности на АН и в двете групи: >90% от тези с диабет или бъбречно заболяване и >72% oт останалите.

Общо при 7.6% (от 16 176 участници с АХ без диабет при започване на изследването) се е развил ДТ2 за периода на проследяване - средно 2.7 години. Този процент е 7.03% от получаващите verapamil/trandolapril и 8.23% за приемащите atenolol и диуретик.

Сравнението между двете групи показва статистически значимо намаление на честотата на новопоявил се диабет с 15% при лечение с verapamil/trandolapril, в сравнение с приема на atenolol и тиазиден диуретик.

И при двете терапевтични групи честотата на нежеланите сърдечносъдови събития (смъртност, нефатални МИ и нефатални инсулти) е била сходна, което показва, че както лечението с verapamil/trandolapril, така и терапията с BB/диуретик, са еднакво ефективни за превенция на сърдечносъдовите инциденти.

INVEST потвърди (както бе доказано и в предишни проучвания), че диагнозата захарен диабет води до повишен риск за сърдечносъдови инциденти в сравнение с останалата популация пациенти с АХ.

Относителният риск за сърдечносъдов инцидент (сърдечносъдова смърт, нефатален МИ и нефатален инсулт) сред пациентите с диабет и АХ е с 23% (p<0.001) по-висок в сравнение с недиабетиците.

INVEST потвърди данните от ALLHAT, LIFE и INSIGHT, че пациентите с диабет са по-рефрактерни към антихипертензивното лечение - контролът на АН е по-голямо предизвикателство, а сърдечносъдовият риск при АХ е по-висок в сравнение с недиабетната популация.

Пациентите с диабет и в двата клона на проучването са се нуждаели средно от 2.9 антихипертензивни медикамента за постигане на прицелните стойности на АН.

В групата без диабет, средният брой на необходимите антихипертензивни медикаменти е бил 2.4 и 2.5 съответно за стратегията с trandolapril/verapamil и atenolol и тиазиден тип диуретик.

Тези резултати както и данните от други клинични проучвания (ASCOT-BPLA) доведоха до отлив от „класическите” ВВ (като atenolol) като първа и втора линия антихипертензивна терапия на неусложнена есенциална АХ.

BENEDICT

BENEDICT e първото проучване, което демонстрира, че честотата на микроалбуминурията при пациенти с АХ и ДТ2 може да бъде значимо редуцирана чрез комбинирана антихипертензивна терапия с trandolapril/verapamil (5).

Участниците са 1204 болни на средна възраст 40 години с: АХ, ДТ2 с давност не повече от 25 години, нормоалбуминурия – екскреция на албумин в урината <20 mcg/min, установена в поне две от три проби първа сутрешна стерилна урина; серумен креатинин <132 mcmol/L; нива на HbA1c<6.5%.

АХ е дефинирана като стойности на АН >130/80 mmHg. Във всяка от сравняваните групи при необходимост са включвани допълнителни антихипертензивни медикаменти, с цел достигане на таргетните стойности на АН. Диагнозата на ДТ2 е според критериите на СЗО.

Основният показател за ефективност в BENEDICT e появата на микроалбуминурия, дефинирана като уринна екскреция на албумин =/>20 mcg/min в поне две от три последователни проби първа сутрешна стерилна урина, като този резултат е потвърден отново след два месеца.

Резултатите от BENEDICТ доказват, че при пациенти с хипертония, ДТ2 и изходна нормоалбуминурия лечението с комбинацията trandolapril/verapamil понижава риска за поява на микроалбуминурия с 61%, в сравнение с плацебо, и забавя прогресията на бъбречното увреждане.

През 3.6-годишния период на проследяване персистираща микроалбуминурия се установява при 5.7% от лекуваните с trandolapril/verapamil и при 10% oт контролите на плацебо.

VALUE

Лечението с ангиотензин-рецепторния блокер (ARB) valsartan намалява риска за възникване на диабет при пациенти с АХ и повишен риск за развитие на метаболитното нарушение, в сравнение с терапията с метаболитно неутралния CCB amlodipine, показаха резултатите от проучването VALUE, публикувани в Journal of Hypertension (6).

В него са участвали 9995 болни с АХ и без изявен ДТ2, но с повишен риск за развитието му, които са проследени за среден период от 4.2 години. Те са приемали valsartan или amlodipine със или без допълнителен медикамент (например тиазиден диуретик, но не и други ARB, ACEI или CCB).

Делът на случаите с новодиагностициран диабет (дефиниран като стойности на кръвната глюкоза на гладно >7 mmol/l и/или необходимост от прием на глюкозопонижаващ медикамент) е бил 11.5% при лекуваните с valsartan и 14.5% при получаващите amlodipine (OR 0.77, р<0.0001). (ЗВ)

Изводи за клиничната практика:

При пациенти с АХ, които имат висок риск за развитието на ДТ2:

- ACEI и ARB трябва да бъдат антихипертензивна терапия на първи избор

- ССВ - средство на втори избор

- тиазидните диуретици и ВВ (с изключение на по-новите вазодилалативни представители на класа като nebivolol или carvedilol) се назначават на по-късен етап, освен ако няма „неоспорими“ показания за тяхното прилагане (анамнеза за миокарден инфаркт, задръжка на течности или хронична систолна сърдечна недостатъчност, при която са показани bisoprolol, carvedilol, metoprolol succinate с удължено освобождаване и nebivolol)

* ACEI - angiotensin-converting enzyme inhibitors

ARB - angiotensin receptor blocker (antagonist)

ССВ - calcium channel blockers

** JNC VII - Seventh Report of the US Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK8632

Акроними на клиничните проучвания:

INVEST - INternational VErapamil/trandolapril STudy

BENEDICT - BErgamo NEphrologic DIabetes Complications Trial

ALLHAT - Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial

LIFE - Losartan Intervention for Endpoint Reduction trial

INSIGHT- Intervention as a Goal in Hypertension Treatment

VALUE - Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial

За допълнителна информация:

В уебсайта на МД (www.spisaniemd.bg) има повече от 10 статии по темата

Използвани източници:

1. Abuissa H., Jones P., Marso S. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2005; 46:821-826 http://content.onlinejacc.org

2. Padwal R., Laupacis A. Antihypertensive therapy and incidence of type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Care;27(1):247-55 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

3. Leung P., Gasparo M. Involvement of the pancreatic renin-angiotensin system in insulin resistance and the metabolic syndrome. J Cardiometab Syndr. 2006; 1:197-203 www3.interscience.wiley.com/journal/118001802/home

4. Pepine C. Handberg-Thurmond E., Marks R. et al. Rationale and design of the International Verapamil SR/Trandolapril Study (INVEST): an Internet-based randomized trial in coronary artery disease patients with hypertension. J Am Coll Cardiol; 32:1228-1237

5. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med; 351:1941-1951 www.nejm.org

6. Kjeldsen S., Julius S., Mancia G. Effects of valsartan compared to amlodipine on preventing type 2 diabetes in high-risk hypertensive patients: the VALUE trial. J Hypertens;24(7):1405-12 http://journals.lww.com/jhypertension