Сlopidogrel е ефективен и при едновременен прием на PPI



01/03/2011

Eфективността на clopidogrel за намаление на честотата на сърдечносъдовите инциденти, включително смърт, миокарден инфаркт (MI) или инсулт, се запазва при едновременен прием на инхибитор на протонната помпа (PPI), в частност omeprazole, показаха резултатите от проучване, публикувани в списание Circulation (1).

Clopidogrel* изисква метаболитна активация от цитохром P450 2C19 (CYP2C19). PPI, които често се прилагат заедно с clopidogrel за намаление на риска за гастроинтестинално кървене, потискат CYP2C19, поради което биха могли да понижат антитромбоцитната ефективност на clopidogrel.

Представените резултати са получени от анализа на ретроспективните данни на 3670 участници във френски регистър за миокарден инфаркт със и без ST-елевация (French Registry of Acute ST-Elevation and NonST-Elevation Myocardial Infarction - FAST-MI).

Във FAST-MI са включени общо 3670 пациенти (2744 от тях не са лекувани преди това с clopidogrel и PPI), които постъпват в болницата с миокарден инфаркт (MI). Пациентите са групирани според приложението на clopidogrel и/или PPI в рамките на 48 часа след хоспитализацията.

Получените данни сочат, че употребата на PPI не е асоциирана с повишен риск за реинфаркт, инсулт, кървене, необходимост от хемотрансфузия или понижена преживяемост по време на болничния престой.

Също така, лечението с PPI не е независим предиктор за едногодишната преживяемост (HR 0.97, p=0.57) или за настъпването на MI или инсулт след една година (HR 0.98, р=0.72). Не е установена значима разлика, когато влязат в съображение конкретният PPI или генотипът CYP2C19.

„Настоящето проучване предоставя допълнителна информация, потвърждаваща безопасността на приема на PPI съвместно с clopidogrel. Въпреки че omeprazole може да намали някои от антитромбоцитните ефекти на clopidogrel в in vitro условия, няма убедителни клинични данни, че тази лекарствена комбинация е свързана с нежелани клинични ефекти,” коментира д-р Michelle O'Donoghue от Brigham and Women's Hospital в Бостън, САЩ (2).

Post-hoc анализи на мащабните проучвания TRITON-TIMI 38 и PLATO също показаха, че приемът на PPI не повлиява клиничния изход при пациентите на лечение с clopidogrel, отбелязва O'Donoghue, която е и един от изследователите в TIMI.

Според наскоро публикуван консенсусен документ на Американската колегия по кардиология, Американската сърдечна асоциация и Американската колегия по гастроентерология, намалението на риска за гасторинтестинално кървене при пациентите с висок риск за такова оправдава евентуално понижение на сърдечносъдовата ефективност на антитромбоцитната терапия поради междулекарствени взаимодействия (3).

Лечението с PPI не повлиява клиничния изход при пациентите, получаващи clopidogrel след перкутанна коронарна интервенция (PCI), показаха резултатите от предишно проучване, представени през 2010 на научните сесии на Аmerican College of Cardiology (4).

Данните за петгодишния период на проследяване след миокардната реваскуларизация не показват значима разлика в честотата на сърдечносъдовите инциденти между пациентите със и без PPI.

В анализа са включени данните на 2646 пациенти (средна възраст 65 години, 69% мъже, 28% с диабет), подложени на PCI в периода 2001-2007.

При 28% от болните е бил изписан PPI в комбинация с двойна антитромбоцитна терапия - clopidogrel и нискодозиран Аspirin, прилагана за среден период от 13 месеца.

В сравнение с групата без инхибитор на протонната помпа, приемащите PPI са били по-възрастни, по-често жени и с по-висока честота на хипертония, диабет, дислипидемия, периферна артериална болест и с анамнеза за MI или проведена преди това миокардна реваскуларизация.

Тъй като се съобщава за най-висока честота на взаимодействиe за два определени PPIs -omeprazole и esomeprazole, е проведен отделен анализ само на пациентите, получаващи тези два препарата (12% от всички).

Данните от мултивариационния анализ са показали, че употребата на тези два препарата в сравнение с липсата на лечение с PPI е била асоциирана със сигнификантно по-ниска честота на MACE (HR 0.51).

„При пациентите, претърпяли успешна PCI, които са изписани от болницата на лечение с Аspirin и clopidogrel, едновременното приложение на инхибитори на протонната помпа не влошава сърдечносъдовия изход”, коментира водещият изследовател д-р Harjai.

Според него, възможна причина за това е, че по-голям процент в групата с omeprazole/esomeprazole са продължили да взимат clopidogrel на шестия месец в сравнение с тази без прием на PPI (78 срещу 70%).

Едновременното приложение на инхибитори на протонната помпа при пациенти с исхемична болест на сърцето, лекувани с clopidogrel след хоспитализация по повод на миокарден миокарден инфаркт, реваскуларизация на коронарните артерии или нестабилна стенокардия, е асоциирана с по-малко хоспитализации по повод на гастродуоденално кървене, показаха резултатите от друго проучване, публикувани в списание Annals of Internal Medicine (5).

Използваният PPI е бил pantoprazole при 62% и omeprazole при 9% от пациентите, като техният прием е бил свързан с 50% по-малко хоспитализации по повод на гастродуоденално кървене (HR 0.50).

Лечението с PPI при пациентите с най-висок риск за кървене от гастроинтестиналния тракт е било свързано с абсолютно намаление от 28.5 хоспитализации поради тази причина на 1000 пациенто-години.

В същото време не е било установено увеличаване на риска за сериозни сърдечносъдови инциденти при едновременната употреба на clopidogrel с PPI - степен на вероятност 0.99 за цялата група и 1.01 за подгрупата с перкутанна коронарна интервенция и стентиране.

В кохортното изследване са участвали общо 20 596 пациенти (7593 от тях приемащи едновременно clopidogrel и PPI), лекувани с clopidogrel през периода 1999-2005. (ЗВ)

* clopidogrel е пролекарство, което се превръща в черния дроб в своята активна форма от cytochrome P450 изоензимите, от които CYP 2C19 играе изключително важна роля. Повечето PPI могат да инхибират P450 2C19, което да доведе до намаляване на ефективността на clopidogrel

Акроними на клиничните проучвания:

TRITON-TIMI 38 - The Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet

PLATO - A Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes

Използвани източници:

1. Simon T., Steg P., Gilard M. et al. Clinical Events as a function of proton pump inhibitor use, clopidogrel use, and cytochrome P450 2C19 genotype in a large nationwide cohort of acute myocardial infarction: Results from the French Registry of acute ST-elevation and non-ST-elevation myocardial infarction (FAST-MI) Registry. Circulation 2011, 123:474-482 http://circ.ahajournals.org

2. O'Donoghue M. CYP2C19 genotype and proton-pump inhibitors in clopidogrel-treated patients: Does it take two to tango? Circulation 2011; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.006866 http://circ.ahajournals.org.

3. ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: A focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use. J Am Coll Cardiol 2010; 56:2051-2066 Circulation 2010; 122:2619-2633 Am J Gastroenterol 2010; 105:2533-2549 www.nature.com/ajg/index.html

4. Harjai K. The influence of proton pump inhibitors on clinical outcomes after successful coronary intervention. Presented at: American College of Cardiology Annual Scientific Session 2010 www.acc.org

5. Ray W., Murray K., Griffin M. et al. Outcomes with concurrent use of clopidogrel and proton-pump inhibitors: a cohort study. Ann Intern Med 2010; 152:337-345 www.annals.org