Постижения в областта на онкологията през 2010



01/02/2011

Обзор за най-значимите постижения в областта на онкологията за 2010, повечето от които докладвани на годишната среща на Американското дружество по клинична онкология*, e публикуван в списание Journal of Clinical Oncology (1). Представяме ви най-интересните и важните от тях.

Специфичният ALK инхибитор crizotinib намалява прогресията на белодробния карцином при болни с ALK мутация

Crizotinib, специфичен инхибитор на фузионния ген ALK, демонстрира значим терапевтичен ефект, при добър контрол на заболяването при болни с недребноклетъчен карцином на белия дроб (NSCLC, НДКБК) и ALK мутация.

Eксперименталният медикамент е приложен във фаза 2 клинично проучване при 82 пациенти, които са получили сrizotinib в доза 250 mg два пъти дневно. При над 90% от участниците е наблюдавано намаляване на размера на тумора, като ефектът е бил продължителен (до 15-ия месец), а при 72% не е била регистрирана прогресия на заболяването на 6-ия месец.

Най-честите нежелани реакции са включвали гадене, повръщане и диария, но те са били сравнително леки и са преминали спонтанно.

Данните от предишни изследвания показват, че пациентите с недребноклетъчен белодробен карцином с активираща мутация на гена за продукция на EGFR (epidermal growth-factor receptor, епидермален растежен фактор) се повлияват благоприятно от терапията с инхибитори на тирозин киназата на EGFR - erlotinib (Тarceva) и gefitinib (Iressa), наричани още анти-EGFR таргетна терапия.

Gefitinib е ефективна първа линия терапия на напреднал недребноклетъчен белодробен карцином, позитивен за активиращи EGFR мутации

Тирозин киназният инхибитор на EGFR (EGFR-TKI) за перорален прием - gefitinib (Iressa) демонстрира по-добра преживяемост, приемлив профил на поносимост и подобрено качество на живот, в сравнение с комбинираната химиотерапия (carboplatin/paclitaxel), като първа линия лечение на NSCLC, положителен за активиращи мутации на EGFR-тирозинкиназния домен, според финалните резултати от проучването IPASS (2).

IPASS (IRESSA Pan-ASia Study) е рандомизирано, отворено, паралелно-групово изследване, оценяващо профила на ефикасност, безопасност и поносимост на gefitinib спрямо комбинацията carboplatin/paclitaxel като първа линия терапия при пациенти с напреднал NSCLC (аденокарцином от хистологичното изследване).

Участниците в него (1217 души) не са получавали преди това химиотерапия, като са били непушачи или леки бивши пушачи.

Първичният показател за оценка е преживяемостта без прогресия на болестта. По отношение на този показател, gefitinib показва значимо предимство пред терапията с carboplatin/paclitaxel – намален риск за прогресия или смърт с 28% (HR 0.74, p<0.0001). Поносимостта към медикамента е добра, като най-често наблюдаваните странични действия са акне и диария, в сравнение с невротоксични ефекти, неутропения и алопеция при двойната химиотерапия.

В подгрупата (176) позитивни за мутация на EGFR gefitinib, в сравнение с carboplatin/paclitaxel, намалява риска за прогресия на NSCLC с 52% (HR=0.48, p<0.001) като удължава този период от 6.3 на 9.5 месеца.

Мутациите на гена за EGFR (EGFR М+) са силен предиктор за добър отговор към терапията с gefitinib.

EGFR М+ се срещат при 10% от болните с недребноклетъчен белодробен карцином в Европа (при една трета в Азия), а мутации в ALK се установяват при 3 до 5%. Това показва, че около 15% от пациентите с NSCLC могат да се повлияват от таргетна терапия.

Недребноклетъчният карцином е по-често срещан (85%) отколкото дребноклетъчния карцином (SCLC) - 15% от случаите с рак на белия дроб. EGFR M+ пациентите имат по-добра преживяемост отколкото EGFR M- (22 месеца спрямо съответно 11-12 месеца).

Комбинацията FOLFIRINOX осигурява най-добрата преживяемост при рак на панкреаса

Най-добрата преживяемост при рак на панкреаса, докладвана досега, се постига с комбинацията от 5-fluorouracil, leucovorin, irinotecan и oxaliplatin (FOLFIRINOX), която значимо превъзхожда монотерапията с gemcitabine (Gemzar).

През последните 15 години gemcitabine (Gemzar), приложен самостоятелно или в комбинация с erlotinib (Tarceva), се наложи като стандарт в лечението на рака на панкреаса, но проучването PRODIGE 4/ACCORD 11, проведено в 48 клинични центъра във Франция, доказва, че FOLFIRINOX осигурява по-добра преживяемост.

След една година, 48.4% от болните, лекувани с FOLFIRINOX, са били живи, съпоставени с 20.6% на монотерапия с gemcitabine. Периодът без прогресия на заболяването е бил по-дълъг в първата група - 6.4 месеца, за разлика от 3.4 месеца в групата на gemcitabine (HR 0.47, p<0.0001).

Новата комбинация, обаче, е по-токсична, свързана е с по-висока честота на фебрилна неутропения и с астеноадинамичен синдром. При 9% от участниците е регистрирана периферна невропатия, при 11% - алопеция (нежелани реакции, които не се наблюдават при лечение с gemcitabine).

Очаква се резултатите да бъдат потвърдени и от второ клинично изпитване, което в момента се провежда в САЩ и едва след това експертите ще обсъждат промяна в настоящия консенсус.

Добавянето на bevacizumab към стандартната терапия удължава живота при напреднал рак на яйчника

Биологичното средство bevacizumab (Avastin), добавен към стандартната терапия с carboplatin и paclitaxel, удължава преживяемостта при липса на прогресия на заболяването при жени с напреднал карцином на яйчника.

Това е първото проучване, което доказва ефективността на антиангиогенния медикамент в тази популация от болни.

В изследването са участвали са 1873 жени с новодиагностициран овариален карцином в стадий III-IV, които са били рандомизирани в три терапевтични групи:

- paclitaxel 175 mg/m2 с carboplatin шест терапевтични цикъла, последвани от поддържаща терапия с плацебо

- paclitaxel с carboplatin и bevacizumab (15 mg/kg), последвани от поддържаща терапия с плацебо

- paclitaxel с carboplatin и bevacizumab, последвани от поддържащо лечение с bevacizumab

Най-значим ефект по отношение на липса на прогресия на заболяването е отчетен при жените в третата група – общо 14.1 месеца, което се определя като намаление с 28% на риска за разпространение на карцинома. Между първите две групи не е била отчетена статистически значима разлика.

Нежеланите лекарствени реакции включват артериална хипертония, гастроинтестинални усложнения като перфорация на черво, кървене и оформяне на фистула.

Ipilimumab подобрява прогнозата при напреднал малигнен меланом

Лечението с експерименталния медикамент ipilimumab в комбинация с пептидна ваксина е свързано със средна преживяемост от 10 месеца, сравнени с 6.4 месеца за приложението само на ваксината (р<0.001). Моноклоналното антитяло удължава по-значимо преживяемостта и на 12-ия (46 спрямо 25% за ваксината), и на 24-ия месец (24 спрямо 14% за ваксината).

Представител на нов клас медикаменти - ipilimumab e насочен към цитотоксичния Т-лимфоцитно-асоцииран антиген-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4).

Настоящото фаза 3 клинично проучване е многоцентрово и включва 676 болни с меланом в стадий 3/4, които са били рандомизирани в три терапевтични групи, според комбинациите: ipilimumab 3 mg/kg с плацебо (n=137), ipilimumab 3 mg/kg с пептидна ваксина gp100 (n=403) и ваксина gp100 с плацебо (n=136). Всички участници са били HLA-A0201 положителни.

Моноклоналното антитяло е прилагано веднъж на три седмици за общо четири терапевтични цикъла (индукционна фаза).

Експерименталната пептидна ваксина gp100, която стимулира Т-клетъчната популация (протеинът gp100 действа като антиген), е използвана като контрола, тъй като предходни изследвания демонстрират нейния умерен антиканцерогенен ефект, превъзхождащ този на интерлевкин-2 (IL-2). Добавянето й към стандартната терапия на меланомите с interleukin-2 удвоява честотата на отговор към лечението и увеличава преживяемостта.

В допълнение към по-добрата преживяемост, ipilimumab осигурява и по-добър контрол на заболяването - след шестмесечен период при 30% от болните, получавали ipilimumab, не е отчетено разпространение на меланома, спрямо 11% за монотерапията с ваксината.

Моноклоналното антитяло се понася добре, но някои от нежеланите реакции могат да бъдат животозастрашаващи и налагат преустановяне на терапията. Най-честият страничен ефект е диарията, която е имуномедиирана.

Любопитно е, че при пациенти, които имат добър отговор към ipilimumab, косата побелява напълно. Болните, чиито коси станат бели шест до 12 месеца след началото на терапията, имат пълен отговор към лечението (туморите им не се виждат с компютърна томография на). Процесът на побеляване започва винаги от веждите…

FDA прие през август 2010 заявка за одобрение на ipilimumab по ускорена процедура, като регистрацията на медикамента се очаква всеки момент. Ipilimumab най-вероятно ще бъде одобрен като втора линия терапия за малигнен меланом.

Според прогнозите, годишните продажби на ipilimumab (лекарството-чудо, според Mayo Clinic в САЩ) ще достигнат $575 милиона през 2016 година.

Следващата стъпка в подобряване на терапията е комбинирането на ipilimumab с експерименталния агент PLX4032, насочен срещу онкогена BRAF, който се установява при 40% от пациентите с малигнен меланом.

Инхибиторът на BRAF гена PLX4032 демонстрира добър терапевтичен успех при малигнен меланом

Инхибиторът на онкогена BRAF - PLX4032, постига намаление на размерите на тумора с около 30% при над 80% от лекуваните с него случаи.

Във фаза 1 клинично изпитване са включени 87 пациенти (част от тях носители на мутация V600E BRAF), които са разпределени в две групи – група с постепенно увеличаване на дозата (начална доза 240 mg два пъти дневно) на PLX4032 и група с фиксирана доза (960 mg два пъти дневно). По-добри резултати са били регистрирани във втората група.

Основният нежелан и според изследователите „доста неочакван” ефект е появата на плоскоклетъчен кожен карцином тип кератоакантом при осем пациенти от първата група (15%) и при 10 (31%) от втората група. Този вид кожни карциноми, обаче, са добре диференцирани, с нисък инвазивен и малигнен потенциал.

Другите нежелани странични реакции са обрив, артралгии и астеноадинамия. Важен терапевтичен проблем представлява и развитието на резистентност.

Хипофракционираната лъчетерапия е еднакво ефективна със стандартния петседмичен курс при жени с ранен карцином на гърдата

Хипофракционираната лъчетерапия с по-висока радиация за период от три седмици е еднакво ефективна със стандартния петседмичен курс при жени с ранен карцином на гърдата по отношение на профилактиката на рецидивите в следващите 10 години, без да води до тежки козметични дефекти.

Това показаха резултатите от две големи рандомизирани проучвания, проведени в Канада и Великобритания.

В първото изследване 1234 жени са били лекувани със стандартна лъчетерапия (50 Gy, разпределени в 25 дози за период от 35 дни) или с ускорена хипофракционирана терапия (42.5 Gy, разделени на 16 дози за период от 22 дни).

Рискът за рецидив на заболяването, отчетен на 10-ата година, е бил 6.7% в първата група и 6.2% във втората. Броят на смъртните случаи е бил съпоставим в двете групи – 126 за стандартната лъчетерапия и 122 за хипофракционирания режим (р=0.79).

В края на изследването, 71.3% от жените в първата група и 69.8% от тези във втората, не са имали груби козметични дефекти. Късните нежелани реакции на лъчелечението включват телеангиектазии и фиброза.

Проучването Standardization of Breast Radiotherapy (START), проведено във Великобритания, сравнява два различни хипофракционирани режима - 39 Gy или 41.6 Gy за период от пет седмици със стандартната лъчетерапия (START A) или 40 Gy за три седмици със стандартния режим (START B). Целта на изследователите е била да определят ефекта на лъчелечението върху качеството на живот на пациентките.

Най-често регистрираните нежелани реакции са били фиброзиране на подкожната тъкан (41%) и деформиране на гърдата (39%). Честотата на козметичните дефекти е била значимо по-ниска в групите на хипофракциониран режим.

Sipuleucel-T е ефективен при метастатичен хормон-рефрактерен рак на простатата

Първият имунологичен медикамент - sipuleucel-T (Provenge), бе одобрен за приложение при пациенти с метастатичен хормон-рефрактерен рак на простатата. Често дефиниран като ваксина, sipuleucel-T е представител на нов клас клетъчна имунотерапия.

Мъжете, лекувани със sipuleucel-T, са имали с четири месеца по-добра преживяемост и с около 20% по-нисък риск за летален изход, сравнени с контролите.

При средна очаквана преживяемост от две години, удължаване с четири месеца е значително постижение. От друга страна, имунотерапията има сравнително малко нежелани реакции, което не нарушава допълнително качеството на живот на пациентите.

Страничните ефекти, които включват втрисане, фебрилитет, главоболие, артралгии, гадене, са били леки до умерени по тежест. В малка част от лекуваните (3.5%) са регистрирани по-тежки усложнения като сърдечносъдови инциденти (хеморагичен и исхемичен инсулт).

Новият химиотерапевтичен медикамент сabazitaxel е ефективен при метастатичен хормон-рефрактерен рак на простатата

Новият химиотерапевтичен медикамент сabazitaxel (Jevtana) бе одобрен от FDA като терапия на втори избор при мъже с напреднал хормон-рефрактерен рак на простатата, след неуспешна терапия с docetaxel.

Разрешението се основава на резултатите от фаза 3 клиничното изпитване TROPIC, обхванало 755 болни. Участниците са били рандомизирани на cabazitaxel или mitoxantrone, в комбинация с prednisone.

Пациентите на терапия с сabazitaxel са имали средна преживяемост 15.1 месеца, съпоставени с 12.7 месеца от лекуваните с mitoxantrone (HR 0.72, p<0.0001). Tерапевтичният успех е бил средно 14.4% за първата група и 4.4% за втората (р=0.0005).

Най-често регистрираните нежелани реакции са били костномозъчна недостатъчност, гастроинтестинални нарушения, хематурия, артралгии, периферна невропатия, алопеция. Основните причини за преустановяване на терапията с сabazitaxel са неутропения и бъбречна недостатъчност.

Противопоказание за приложение е тежката неутропения (неутрофилен брой под 1500 клетки/mm3), която може да се профилактира с гранулоцитен колония-стимулиращ фактор (granulocyte colony-stimulating factor - G-CSF).

Децата, лекувани с антрациклини, имат шест пъти по-висок риск за сърдечна патология в зряла възраст

Децата и подрастващите, лекувани с антрациклини и лъчетерапия в областта на гръдния кош, поради злокачествено заболяване, са изложени на повишен риск за сърдечни усложнения в дългсрочен план.

В тази група болни, вероятността за развитие на застойна сърдечна недостатъчност в зряла възраст е шест пъти по-висока, съпоставена с тази при здравите им братя и сестри.

Други важни постижения в онкологията за 2010

Хематологични злокачествени заболявания

- Dasatinib (Sprycel) и nilotinib (Tasigna) може би са по-ефективни терапевтични възможности от стандартния тирозин киназен инхибитор imatinib (Gleevec) при пациенти с хронична миелоидна левкемия

- Поддържащата терапия с lenalidomide е свързана с по-бавно прогресиране на мултипления миелом

- Pralatrexate (Folotyn) е одобрен като монотерапия при рецидивиращ или рефрактерен периферен Т-клетъчен лимфом въз основа на данните от изпитването PROPEL - медикаментът блокира протеина RFC-1, който е свръхекспресирен при Т-клетъчния лимфом

- Ofatumumab (Arzerra) е одобрен за лечение на рецидивираща или резистентна хронична лимфоцитна левкемия, въз основа на резултатите от проучване при болни, неповлияни от терапията с fludarabine and alemtuzumab - медикаментът е моноклонално антитяло срещу CD20 рецепторите на В-клетките

- Добър терапевтичен успех при фоликуларния лимфом се наблюдава при комбинираното лечение с bendamustine (Treanda) и rituximab (Rituxan) и използването на rituximab за период от две години като поддържащо лечение (данни от проучването PRIMA)

Карцином на гърдата

- Eribulin (Halaven) подобрява общата преживяемост при напреднъл карцином на млечната жлеза. Медикаментът е одобрен за лечение на метастатичен рак на гърдата при болни, които не са се повлияли от приложението на поне два химиотерапевтични режима

- Имунохистохимичното изследване за установяване на микрометастази в регионалните лимфни възли и костния мозък не е необходимо при карцином на гърдата в ранен стадий

- Екстирпацията на лимфни възли при наличие на метастази не повлиява преживяемостта на пациентите

- Според проучването National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, липсата на метастази в регионалните лимфни възли е достатъчно доказателство, за да се отхвърли прогресия на заболяването

Гастроинтестинални злокачествени заболявания

- Sunitinib (Sutent) забавя прогресията на панкреасните невроендокринни тумори

- Наличието на мутации определя честотата на рецидивите при гастроинтестиналните стромални тумори и може да се използва при избора на терапия

- Наред с идентифициране на KRAS мутация, определянето на BRAF статуса също има важно значение за включването на cetuximab (Erbitux) в терапията на карцинома на колона с метастази. Болните с нормални форми на KRAS и BRAF имат най-добро терапевтично повлияване

Злокачествени заболявания на пикочополовата система

- Активното наблюдение е първи избор при болни с карцином на простатата с нисък риск

- Pazopanib (Votrient) е одобрен от FDA за лечение на локално напреднал или метастазирал бъбречноклетъчен карцином въз основа на резултатите от фаза 3 клинично изпитване, демонстриращо по-добра преживяемост

- Нов скринингов тест за идентифициране на овариален карцином може да се наложи при жени в менопауза с умерен риск. Тестът се основава на провеждане на изследване за установяване на CA-125 и на възрастта на пациентката, последвани от трансвагинална сонография

Тумори на главата и шията

- Орофарингеалните тумори, положителни за HPV, са свързани с по-добра преживяемост

- В бедните държави агресивната лъчетерапия е по-подходяща терапевтична алтернативна при тумори на главата и шията

- Биопсията на регионалните лимфни възли е подходящ диагностичен подход при карцином на устната кухина в ранен стадий

- Спазването на протоколите и качеството на лъчетерапията са определящи за преживяемостта на болните с тумори на главата и шията

Рак на белия дроб

- Стереотаксичната лъчетерапия (Stereotactic Body Radiotherapy - SBRT) е подходяща терапевтична алтернатива при пациенти с неоперабилен ранен карцином на белия дроб

Меланом

- Солариумите повишават риска за меланом

- Според мета-анализ на 14 проучвания с участието на над 8000 болни, прилагането на алфа-интерферон след хирургично лечение подобрява общата преживяемост при пациенти с меланом

Злокачествени заболявания при децата

- Загубата на слуха при деца, лекувани с cisplatin, се обуславя от наличието на различни генетични варианти

- За разлика от глиома при възрастни, този при деца, не се повлиява от комбинирано лечение с bevacizumab и irinotecan

- Imatinib, добавен към химиотерапията, подобрява преживяемостта при липса на усложнения, при деца с остра лимфобластна левкемия с висок риск

Профилактика

- Еднократната колоноскопия намалява честотата на карцинома на колона

- Не се препоръчва провеждането на рутинна мамография при жени във възрастовата група 40-49 години

Качество на живот

- Йога подобряват качеството на живот и съня и намалява астеноадинамията при пациенти с карцином

- Съпътстващите хронични заболявания често забавят хирургичното лечение при пациенти с ранен карцином на белия дроб. (КД)

* ASCO - American Society of Clinical Oncology

Използвани източници:

1. Kris M., Benowitz S., Adams S. et al. Clinical cancer advances 2010: annual report on progress against cancer from the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2010; 28(36): 5327-5347 http://jco.ascopubs.org

2. Yang C-H et al. Final overall survival (OS) results from a phase III: randomised, open-label, first-line study of gefitinib (G) v carboplatin/paclitaxel (C/P) in clinically selected patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) in Asia (IPASS). Presented at the European Society of Medical Oncology (ESMO) Congress, 2010