Доброкачествена простатна хиперплазия



01/02/2011

Доброкачествената простатна хиперплазия (ДПХ, BPH) засяга около 50% от мъжете на възраст 51-60 години и 90% в групата 81-90 години. В Европа случаите с умерено и тежко изразени симптоми варират между 14 и 30%.

Заболяването е свързано с нарушения на съня (поради никтурия), ограничение на всекидневната активност (поради полакиурия) и тревожност (поради необходимостта от оперативно лечение).

Симптомите от страна на долните пикочни пътища (ДПП) могат да се дължат на обструкция на уретрата (напъване при уриниране, непълно изпразване на пикочния мехур, слаба и интермитентна струя) или на дисфункция на пикочния мехур (неотложност на уринирането, полакиурия, никтурия).

Етиология и патогенеза

ДПХ се дължи на пролиферация на епителните клетки и стромалната тъкан на простатната жлеза, което води до прогресивна обструкция на уринния ток (механична компонента) и до симптоми на нарушено уриниране (динамична компонента).

Макар че точната връзка между интензитета на симптоматиката, увеличението размерите и обема на простатата и степента на обструкция не е ясна, оперативното отстраняване на част от простатната тъкан води до подобрение на симптомите (обструктивни или иритативни), уродинамичната функция и качеството на живот.

Проучване при мъже >50 години във Великобритания установи, че около 41% имат умерени или тежки симптоми от страна на долните пикочни пътища, но само 18% са били диагностицирани с ДПХ.

Европейско изследване показа, че за проблеми с уринирането са съобщили 26-51% от мъжете >39 години, като честотата на симптомите се е увеличавала успоредно с напредване на възрастта.

Рисковите фактори за ДПХ са основно напреднала възраст и може би затлъстяване. Характерна за заболяването е бавната прогресия. Около 14% от мъжете с умерена и тежка симптоматика са забелязали прогресия през последните пет години.

В повечето случаи, тежките усложнения - остра ретенция на урина (1-3% за период от пет години), бъбречна недостатъчност и необходимост от оперативно лечение, са редки.

Диагностични изследвания

Физикалният преглед, лабораторните изследвания и уродинамичните тестове се прилагат за оценка на наличието, тежестта и етиологията на симптомите от страна на ДПП.

Необходимо е да се прецени дали състоянието не се дължи на други заболявания (неконтролиран диабет, неврологични усложнения, инфекции на уринарния тракт, хроничен абактериален простатит, свръхактивен пикочен мехур), медикаменти (диуретици, антихолинергични средства, антидепресанти) или начин на живот (кафе, алкохол, прием на големи количества мазнини).

Използването на анкети (като International Prostate Symptoms Scale и въпросници за качеството на живот) е лесен и сигурен метод за оценка на наличието, вида и тежестта на оплакванията.

Наличието на уринна инконтиненция, ретенция, хематурия, дизурия или рязка промяна в симптоматиката може да означава усложнение на ДПХ или да е проява на друго заболяване. В тези случаи е необходимо пациентът да се насочи към уролог за допълнително изследване.

При съмнение за обструкция е необходимо палпиране на пикочния мехур през коремната стена. В тези случаи основно притеснение на пациентите е евентуалното наличие на карцином на простатата. Те трябва да бъдат успокоени, че мъже със симптоматична ДПХ не са с повишен риск за този вид карцином.

Измерването на простатно специфичния антиген (PSA, ПСА) и ректалното туширане, които често се прилагат при диагностицирането на рак на простатата, не трябва да се използват масово. Нивата на PSA корелират с обема на простатата и като се отнесат към тежестта на симптоматиката, те могат да са полезни при оценка на ефекта на терапията.

Масовото изследване на PSA е свързано с висок процент фалшиво позитивни резултати, провеждането на допълнително изследвания и ненужни тревоги за болните.

Оптималното поведение включва:

- извършване на трансабдоминална ехография за определяне на размерите на простатната жлеза и количеството на остатъчната урина

- водене на дневник за честотата на уриниране и обема урина (особено при тежка никтурия)

- лабораторно изследване на урина за изключване на инфекция

- измерване на серумния креатинин за наличие на бъбречна недостатъчност или ретенция на урината.

Лекарите от първичната помощ трябва да могат да интерпретират данните от уродинамичните тестове (като урофлоуметрия), макар че това обикновено се извършва от уролог.

- воденето на дневник дава информация за дневния капацитет на пикочния мехур, тежестта на симптоматиката, наличието на никтурия или повишен прием на течности.

- урофлоуметрията позволява обективна оценка на показатели като максимален уринен ток и резидуален обем, които могат да дадат информация за прогресия на заболяването и ефекта от лечението.

Наличието на бавен уринен ток предполага обструкция, която може да се повлияе ефективно с трансуретрална резекция на простатата (TURP, ТУР). За препоръчване е извършването на серийни измервания (поне два обема урина >150 ml) за правилна интерпретация на изследването.

- цистометрията представлява измерване на налягането в пикочния мехур, което помага за диагностицирането на редица уродинамични аномалии, включително свръх или намалена активност на детрузора или обструкция на уринарния ток.

Резултатите са от значение, тъй като въз основа на тях може да се определи ефектът от лечението с антимускаринови средства (при свръхактивност на детрузора) и TURP при наличието на обструкция.

Въпреки предимствата на метода при диагностиката на заболяването, приложението на цистометрията е спорно, най-вече поради необходимостта от катетеризация. Цистометрия се използва при мъже с утежняващи фактори като инконтиненция на урина или тежки съпътстващи заболявания.

- образната диагностика, с изключение на ултразвуковото изследване за преценка на резидуалния обем урина, не се прилага рутинно при мъже със симптоми от страна на ДПП. Ултразвукото изследване на бъбреците и пикочния мехур е от полза за диагностициране на литиаза (при наличието на инфекция) или тумори (при данни за хематурия).

Наличието на допълнителна патологична находка налага диагностично уточняване с компютърна томография или венозна урография. Измерването на обема на простатата чрез абдоминален или трансректален ултразвук може да служи за оценка на ефекта от терапия с алфа-блокери или инхибитори на 5-алфа-редуктазата, както и да насочи към оперативно лечение.

- уретроцистоскопията е важна при мъже с дизурия и хематурия, тъй като чрез нея се установяват нарушения в мукозата или наличие на тумори на пикочния мехур.

Огледът служи и за диференциация на уретралните стриктури от простатна причина за обструция при млади мъже или при случаи с предходна трансуретрална итервенция.

Терапия на ДПХ

Целта на терапията на ДПХ е да: доведе до подобрение на симптомите, забави прогресията на заболяването и профилактира усложненията (остра ретенция на урина, инконтиненция и необходимост от хирургическа интервенция).

По-голямата част от пациентите в първичната помощ се интересуват от предимствата и рисковете на лечението. Само малка част от болните трябва да се насочат към специалист за извършването на допълнителни диагностични изследвания.

Поведението при ДПХ e:

- периодично наблюдение

- промени в начина на живот

- промяна в медикаментозната терапия

- лечение на съпътстващите заболявания

- оперативно лечение или миниинвазивна манипулация

Изборът на терапия се базира на тежестта на симптоматиката и предпочитанията на пациента, базирани на информирано съгласие. Оперативното лечение е свързано с най-значимо облекчение на симптоматиката, като миниинвазивната интервенция е с предимство пред медикаментозната терапия.

Симптомите на ДПП са чести при възрастни мъже, обикновено се влошават бавно, рядко водят до спешни или животозастрашаващи състояния и не увеличават риска за карцином на простатата.

Основни промени в начина на живот трябва да бъдат:

- преустановяване/модифициране на диуретична терапия

- ограничаване на приема на течности вечер и през нощта

- избягване на напитки с кофеин и алкохол

- изпразване на пикочния мехур преди дълъг път, важни срещи или лягане за сън

Препоръчва се насочване към специалист на пациенти с: наличие на усложнения; хематурия; бъбречни нарушения; хидронефроза; рецидивиращи инфекции; съмнение за рак на простатата; голям остатъчен обем урина (>200 ml); неясна диагноза; липса на подобрение след първоначалната терапия; наличие на остра или хронична ретенция; бъбречна недостатъчност; наличие на неврологична дисфункция

Медикаментозно лечение

1. Антагонисти на алфа1 адренергичните рецептори. Селективното и компетитивно инхибиране на постсинаптичните алфа1 адренорецептори, разположени в мускулната строма и капсулата на простатната жлеза и в областта на шийката на пикочния мехур, води до намаляване на съпротивлението, подобряване на уродинамиката и облекчаване на функционалните симптоми на ДПХ.

Алфа1-антагонистите са първа линия терапия при доброкачествена простатна хиперплазия. Те действат бързо (обикновено в рамките на 48 часа), като около 70% от пациентите се повлияват от лечението. Ползотворното им действие е доказано в много рандомизирани клинични проучвания, като ефективността на различните медикаменти в тази група е сходна.

Алфа1-антагонистите подобряват показателите за оценка на симптоматиката с 30-40% и максималния микционен дебит с 15-30%. За разлика от 5-алфа редуктазните инхибитори, те не повлияват обема на простатната жлеза, поради което не ограничават прогресията на заболяването.

При мъже с умерено или силно изразена симптоматика, които не се повлияват от промените в начина на живот, трябва да се приложи медикаментозна терапия, която води до намаление на IPSS с 3-6 точки спрямо изходните.

Всяка разлика от около четири точки в IPSS се усеща и от пациента. Счита се, че медикаментозната терапия води до подобрение в състоянието при около 60% от болните.

Системни обзори върху рандомизирани клинични проучвания установиха, че алфа1-селективните антагонисти са по-ефективни от инхибиторите на 5-алфа редуктазата през първата година от терапията.

Всички алфа1-блокери имат сходна ефективност за подобрение на симптоматиката и уринния дебит, като максималният дебит се постига за около месец. Тези медикаменти имат добър профил на ефективност и поносимост, което позволява тяхното дългосрочно приложение.

При doxazosin (неселективен афинитет към алфа-1 рецепторите) се изисква титриране на дозата за намаляване на риска за нежелани странични реакции (ортостатична хипотония поради вазодилататорен ефект).

Tamsulosin, alfuzosin и silodosin (уроселективни поради висок афинитет към подтипа алфа1-а рецепторите в простататата, пикочния мехур и уретрата, но не и към алфа-1b рецепторите в съдовете) не налагат подобно титриране на дозата и се свързват с по-благоприятен сърдечносъдов профил (по-малко нежелани странични реакции от страна на сърдечносъдовата система). Например, silodosin*, одобрен в Европа през 2010 за лечение на ДПХ, има 162 пъти по-висок афинитет към алфа-1а, отколкото към алфа-1b адренорецепторите.

Към момента съществуват ограничени данни за безопасността на алфа-блокерите при мъже, които приемат инхибитори на фосфодиестераза-5 (sildenafil, tadalafil и vardenafil) за лечение на еректилна дисфункция. Комбинираното им пралигане е свързвано с намаление на стойностите на артериалното налягане, но този ефект е най-слабо изразен при tamsulosin.

Дозировка на алфа-блокерите:

- alfuzosin – 2.5 mg три пъти дневно или 10 mg дневно (за еднократната дневна лекарствена формулировка)

- doxazosin – 1-8 mg веднъж дневно (обикновено поддържащата доза е 2-4 mg на ден)

- tamsulosin – 0.4 mg веднъж дневно

- silodisin – 8 mg веднъж дневно; 4 mg веднъж дневно при умерено бъбречно увреждане

Алфа1-антагонистите са подходящи при пациенти с умерени или тежки симптоми на ДПХ с нисък или умерен риск за прогресия на заболяването.

Данни от системни обзори показаха, че tamsulosin и еднократната дневна дозировка на alfuzosin с бавно освобождаване (SR) имат най-ниска честота на неблагоприятни сърдечносъдови странични ефекти (ортостатична хипотония, главоболие, световъртеж) и са подходящи като първа линия терапия, особено при високорискови болни в напреднала възраст.

Нарушенията в еякулацията са сходни за различните алфа-антагонисти, като по-висока честота се съобщава за tamsulosin.

Tamsulosin се толерира добре, като честотата на странични ефекти не е сигнификантно по-висока в сравнение с плацебо при възрастни или хипертензивни пациенти.

Няколко клинични проучвания изследват комбинираното му приложение с антихипертензивни медикаменти (nifedipine, enalapril и atenolol). Резултатите показват липса на промяна на фармакодинамичния отговор и липса на необходимост от коригиране на дозировката.

2. Инхибитори на 5-алфа редуктазата. Под влияние на 5-алфа-редуктазата в простатните клетки тестостеронът се превръща в дихидротестостерон, който стимулира хиперплазията на жлезата. Инхибиторите на този ензим редуцират продукцията на дихидротестостерон, като по този начин намаляват простатната хиперплазия.

Предимство на тези медикаменти е, че те забавят прогресията на заболяването и развитието на остра уринна ретенция, което се дължи на намаление на обема на простатата.

Те са от особена полза при пациенти, рискови за прогресия на заболяването. Процесът е бавен и често пъти ефект от терапията настъпва след шестия месец от началото й.

Страничните ефекти на инхибиторите на 5-алфа редуктазата са: еректилна дисфункция; намалено либидо; нарушения в еякулацията; гинекомастия; болки в гърдите.

- finasteride подобрява симптомите и микционния дебит, като в същото време намалява обема на простатата с около 25%, според данните от системен обзор върху 19 рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания.

Около една трета от пациентите прекратяват приема на медикамента в рамките на две години. Само 6% спират лечението поради липса на ефект от терапията, а 12% - поради настъпили неблагоприятни странични ефекти.

- dutasteride подобрява симптомите и микционния дебит, като в същото време редуцира обема на простатата с 26%, показват резултати от две четиригодишни многоцентрови, рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания. Медикаментът намалява с 57% относителния риск за остра уринна ретенция и с 48% относителния риск за оперативно лечение.

Сравнителни многоцентрови проучвания между finasteride и dutasteride не установяват сигнификантна разлика между двата медикамента по отношение на степента на намаление на симптомите, обема на простатата и пиковия микционен дебит. Двойното инхибиране на 5-алфа редуктазата не води до значими допълнителни предимства при лечението на ДХП.

5-алфа редуктазните инхибитори са подходящи за пациенти с умерени или значими симптоми от дисталния уринарен тракт, с увеличена простата или концентрации на PSA >1.4 ng/ml. Необходимо е пациентите да се предупреждават, че ефект от терапията може да настъпи след шестия месец.

3. Комбинирана терапия. Комбинирането на алфа1-блокер с 5-алфа редуктазен инхибитор има подобен на самостоятелната терапия с алфа-блокер ефект върху качеството на живота през първата година.

Дългосрочната ефективност на комбинираната терапия върху прогресията на заболяването и необходимостта от оперативно лечение зависи от обема на простатата и стойностите на PSA.

При умерено към тежко изразена симптоматика и голям обем на простатата (>40 g) и стойности на PSA >4 ng/ml комбинираната терапия води до превенция на два случая на клинична прогресия при 100 пациенти годишно.

Ефективността е по-малка при болни с малък обем на простатата. В повечето случаи клиничната прогресия се изразява във влошаване на симптомите, отколкото в развитието на животозастрашаващи състояния и необходимост от оперативно лечение.

Недостатък на комбинираната терапия е необходимостта от продължително (>1 година) лечение за постигането на по-значим ефект, отколкото при самостоятелното приложение на алфа-блокери.

Вероятно предимство на 5-алфа редуктазните инхибитори е ролята им за първична превенция на рак на простатата (независимо от наличието или тежестта на симптомите от БПХ) при мъже с PSA<4 ng/ml.

При прилагането на PSA като скрининг за рак на простатата трябва да се има предвид, че тези медикаменти намаляват стойностите на туморния маркер с 50%.

Решението за прилагане на комбинирана терапия при ДХП е комплексно и трябва да се базира както на тежестта на симптоматиката, така и на информираното съгласие на пациента.

Duodart (dutasteride 0.5 mg и tamsulosin 0.4 mg) е първият комбиниран препарат за лечение на ДХП и за намаляване на риска за остра ретенция на урина, регистриран в Европа през тази година.

Двата съставни медикамента са с доказана ефективност при еднократно дневно приложение, като освен това намаляват и риска за усложнения след оперативно лечение.

4. Фитотерапия. Екстрактът от Serenoa repens (saw palmetto berry) блокира свързването на дихидротестостерон (DHT) с андрогенните рецептори и инхибира активността на 5-алфа редуктазата.

Оперативно лечение

При липса на ефект от медикаментозната терапия, стандартното оперативно лечение е трансуретрална резекция на простатата (TURP, ТУР), която представлява ендоскопско отстраняване на вътрешните (парауретрални) зони на увеличената простата чрез диатермична бримка.

TURP е високо ефективна като към 16-и следоперативен месец подобрението в IPSS e 10-18 точки спрямо изходното състояние. Трябва да се има предвид, че операцията налага болничен престой и носи около 5% риск за масивна кръвозагуба.

За избягване на рисковете на диатермията, са въведени алтернативни енергийни източници (ултразвук, лазер, микровълни). При някои от тях, манипулацията може да се извърши амбулаторно. До момента не са ясни дългосрочните ефекти на тези нови техники, както и съотношението цена/ефективност.

За последните 50 години TURP е стандарт за лечение на доброкачествената простатна хиперплазия, макар че въвеждането на мининвазивни процедури намали процента на тези операции. Подобрението в ендоскопската техника, иригацията и диатермията намалиха оперативното време, а оттам – и риска за значими усложнения. По отношение на симптоматиката на ДПХ, TURP осигурява дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите.

Новите възможности за оперативно лечение на ДПХ могат да се разделят на „минимално инвазивни” и „аблация на тъкани”. Миниинвазивните техники не отстраняват тъкан, а предизвикват коагулационна некроза in situ чрез ниско енергийни топлинни устройства (40-80 С).

Към тях се отнасят: трансуретрална микровълнова терапия; радиофреквентна трансуретрална иглена аблация; трансуретрална или интерстициална лазерна коагулация.

Тези методи могат да се използват амбулаторно под кратка венозна анестезия или седиране, макар че налагат продължително катетеризиране. За тези техники са подходящи пациенти с малък обем на простатата (40-100 ml), нива на PSA <4 ng/ml, липса на данни за ретенция или предходни оперативни интервенции в тази област.

Ефектът на миниинвазивната техника е не толкова добър, колкото от TURP, но по-добър от медикаментозна терапия с алфа-блокери. Трябва да се има предвид, че повторна миниинвазивна интервенция се налага при около 30% от пациентите.

Тъканната аблация използва сходни инструменти като при TURP, но различен източник на енергия, който отстранява тъкан чрез изпаряване, а не чрез резециране. Това е свързано с по-нисък риск за масивно кървене. Най-често прилаганите методи на тъканна аблация са: лазерна резекция/изпаряване и биполярна резекция/изпаряване чрез диатермия.

Процедури като монополярна диатермия и лазерна енуклеация на простатата дават сходни на TURP резултати, но при по-нисък риск за масивна кръвозагуба. Подобрението в хемостазата позволява по-кратък болничен престой и по-малки медицински разходи, в сравнение с TURP.

Този вид интервенции са особено подходящи при болни на терапия с антикоагуланти или пациенти със сърдечни или бъбречни заболявания, поради намалена необходимост от иригация.

Най-голям проблем при мъже след операции на простатата, са нарушението на сексуалната функция и по-специално настъпването на еректилна дисфункция и загуба на еякулация. Рискът за ретроградна еякулация е значително по-нисък при миниинвазивните процедури.

При техниките с аблация, рискът е сходен с този при TURP. Настъпването на нарушения в еякулацията не намалява значително качеството на живот след операции по повод на BPH. Честотата на еректилна дисфункция е сходна при всички видове интервенции, макар че е трудно да се диференцира настъпването на това усложнение с нормалните за възрастта промени.

Честотата на инконтиненция също е сходна при различните техники, с изключение на трансуретралната иглена аблация и лазерната коагулация. Друг дългосрочен неблагоприятен ефект от оперативното лечение е необходимостта от допълнителна терапия поради формирането на стриктури, ретенция или прогресия на заболяването.

Към момента дългосрочни резултати са налице само за TURP, където данните сочат около 1% годишен риск за допълнително лечение. Краткосрочните изследвания при другите техники показват по-честа необходимост от допълнителна интервенция при миниинвазивни процедури (като трансуретрална микровълнова термална аблация), което най-вероятно отразява по-малкия обем отстранена простатна тъкан. (ИТ)

Изводи за клиничната практика:

- медикаментозната терапия на ДПХ трябва да облекчи симптоматиката, да забави прогресията на заболяването и да намали необходимостта от оперативно лечение

- поведението при ДПХ включва: периодично наблюдение, промяна в начина на живот, медикаментозна терапия, миниинвазивни интервенции и TURP

- алфа1-блокерите са най-ефективни за подобрение на функционалните симптоми от страна на ДПП и качеството на живот

- комбинираната терапия с алфа1-блокер и инхибитор на 5-алфа редуктазата забавя прогресията на ДПХ и необходимостта от оперативно лечение при болни с умерена и тежко изразена симптоматика; при прием >1 година, рискът за неблагоприятни странични ефекти се увеличава

- ТURP е свързана с най-значимо подобрение на симптоматиката, но е съпътствана от рисковете на оперативното лечение и анестезията

- миниинвазивната хирургия имa някои предимства пред TURP по отношение на значимите неблагоприятни ефекти, като най-честите недостатъци в краткосрочен план са необходимост от повторно лечение и развитие на ретенция; към момента липсват резултати от дългосрочни проучвания.

* silodosin се очаква на европейския пазар в началото на тази година с търговското име Urorec (фирма Ricordati има правата за неговото маркетиране в 45 европейски държави).

За допълнителна информация:

www.europeanurology.com/article/S1569-9056(10)00053-9/pdf/Profile+of+Silodosin

Останалите посочени в статията медикаменти са регистрирани в България.

В Медицинска база Dанни (http://mbd.protos.bg) има повече от 20 статии, свързани с диагнозата и лечението на доброкачествената хиперплазия на простатата

Използвани източници:

1. Leveillee R. Patel V. Prostate hyperplasia, benign. 2010 http://emedicine.medscape.com

2. Wilt T. et N’Dow J. Benign prostate hyperplasia Part 1 - Diagnosis BMJ 2008 (336): 146-150 www.bmj.com

3. Wilt T. et N’Dow J. Benign prostate hyperplasia Part 2 - Management BMJ 2008 (336): 206-211

4. Connolly S. et Fritzpatrick J. Medical treatment of benign prostatic hyperplasia. Postgrad Med J 2007; 83: 73-78 http://pmj.bmj.com