Аспирин



01/02/2011
Цар Калоян водил преговори с папа Инокентий III за приемането от България на върховенството на Ватикана. Папа Инокентий III е един от най-известните папи в историята. Той е въвел принципа за непогрешимост на папата, създал е Светата инквизиция... Във ватиканските архиви се пазят отговорите на папата до Калоян. От тях става ясно, че Калоян е питал дали след присъединяването ни към католицизма, българите ще могат да продължат да практикуват някои стари обичаи. Например при травми, те увивали нараненото място с кора на бяла върба. Инокентий III отговорил, че няма причина това лечение да не продължи да се използва. Бялата върба e едно от растенията в Стария свят, което е с най-голямо съдържание на салицилати. Днешното име на салициловата киселина идва именно от латинското име на върбата (Salix alba), но в миналото тази киселина не се е наричала така. Все пак, не българите са открили лечебните свойства на салицилатите. Още IV век преди новата ера, Хипократ пише, че върбата помага при родилна треска и други възпаления. Но и той не е първият. Днес е модерно да се правят компютърни томографии и магнитно резонансни изображения на египетски мумии, но рентгенографии на мумии се правят от отдавна. Затова знаем, че и египтяните са страдали от остеоартроза („шипове”). През зимата на 1873 година немският египтолог Георг Еберс купува от улични търговци в Египет древен папирус, дълъг 20 метра. Този папирус (Ebers Papyrus) съдържа около 700 медицински рецепти, от около 1550 г. преди н.е. В него се съдържат рецепти и за използване на растения, богати на салицилати, срещу ставни болки. Но и египтяните не са първите. В текстове от най-древното разчетено писмо – клинописното от древен Шумер, се говори за медицинска употреба на върбата. От древен Шумер тръгват и корените на много от съвременните религии и в тях е вплетена тази вяра в магическата сила на върбата. Не случайно на празника Цветница (Връбница) християните отиваме на черква и оттам донасяме върбови клонки, които закачаме на входната врата на дома за здраве. Защо върбата произвежда салицилати? Салициловата киселина има антибактериално действие и с нея върбата се пази от болести. Днес салициловата киселина се използва само външно при кожни проблеми, понеже има антибактериално и кератолитично действие. В миналото е използвана и вътрешно, например в големи дози при ревматизъм, но приета през устата, тя има два големи недостатъка – неприятна е на вкус и дразни силно стомаха. Бащата на Felix Hoffmann, химик в лабораториите на Байер в Германия, пиел салицилова киселина за ревматичните си ставни болки и се оплаквал на сина си от страничните й ефекти. За да намали тези странични ефекти и да усили действието й, Hoffmann я ацетилира и така синтезира ацетилсалициловата киселина. По онова време салициловата киселина се е наричала спиреинова киселина, понеже се е произвеждала промишлено от блатния тъжник (Spirea ulmaria). От „ацетилирана спиреинова киселина” идва търговското име Aspirin, под което Bayer я патентова в Имперското патентно бюро в Берлин през 1899 година. Американският патент е от 1900 година и първите таблетки Аспирин са по 5 грана. Това е старата фармацевтична тегловна мярка, като един гран е равен на 65 милиграма. Оттам идва дозата на тъй наречения „американски аспирин” която е 325 mg (5 x 65 mg). Тази доза (325 mg) не е кръгло число в международната система (SI), защото Аспирин е по-стар от SI, а дозата е кръгла (5 грана) в по-старите фармацевтични тегловни единици. Понеже ацетилсалициловата киселина (ASA) се произвежда чрез ацетилиране на салицилова киселина, българските домакини използват таблетки евтина ацетилсалицилова киселина за бурканите с туршия. Евтините препарати имат голямо количество несвързана при производството свободна салицилова киселина, която действа антибактериално и пречи на туршията да се развали. Германия губи Първата световна война и през 1918 американското правителство национализира патента на Байер за производство на Аспирин и веднага го продава на търг. След това на Байер му са нужни около 75 години за да купи обратно правата си върху собственото си търговското име Aspirin. През 1982 година британският учен John Vane получи Нобеловата награда за откриване един от механизмите на действие на Аспирин. За откритието му английската кралица му даде титлата „сър”. Vane доказа, че в тялото ни ацетилсалициловата киселина се разпада на салицилова киселина и свободна ацетилова група. Тази ацетилова група ацетилира много от белтъците с които се сблъсква – албумин, хемоглобин и др. Един от основните й биологични ефекти е, че ацетилира циклооксигеназата – ензимът, отговорен за синтезата на простагландините, включително на тромбоксана (който се отделя от тромбоцитите и води до тяхната агрегация) и на простациклина (който се отделя от ендотелните клетки и пречи на агрегацията на тромбоцитите). Аспирин необратимо ацетилира активния център и инактивира завинаги циклооксигеназата, за разлика от всички други нестероидни противовъзпалителни средства, които са обратими инхибитори на този ензим. Има два вида циклооксигеназа – тип 1 (COX-1), която е отговорна за регулацията на нормалните физиологични процеси, като кръвосъсирването, и тип 2 (COX-2), която се активира при възпаление и е отговорна за възпалителните реакции. Активният център на циклооксигеназа тип 1 е в джоб на повърхността на ензима, а на тип 2 – в странично разклонение на този джоб. Аспирин, дори в ниска доза дневно (100 mg дневно), е достатъчен да ацетилира по-достъпния активен център на циклооксигеназа 1 и в тази доза повлиява кръвосъсирването. За да се ацетилира по-скритият активен център на циклооксигеназа 2 са необходими по-високи дози Аспирин (повече грамове дневно) и затова този медикамент има противовъзпалителен ефект само във високи дози. Приемът на Аспирин намалява кръвосъсирването поради което, ако се порежем, кръвта ни тече по-дълго, ако жена приема тромбоцитния антиагрегант по време на менструално кръвотечение, то продължава по-дълго. Нормално отделяният от тромбоцитите тромбоксан е в равновесие с отделяния от ендотела простациклин и кръвта е течна. Където ендотелът е разрушен, няма простациклин и преобладава отделеният от тромбоцитите тромбоксан и те агрегират, запушвайки дупката в стената на съда и така кръвоносната система остава затворена система. Аспирин инактивира необратимо циклооксигеназата и в тромбоцитите (така блокира производството на тромбоксан), и в ендотелните клетки, блокирайки производството на простациклин. Но ендотелните клетки имат ядро и собствен белтък-синтезиращ апарат и бързо си произвеждат нова, неблокирана циклооксигеназа и така продължават да отделят простациклин. Тромбоцитите, обаче (като части от цитоплазмата на мегакариоцитите), нямат ядро и нямат собствен белтък-синтезиращ апарат. Така те остават потиснати от Аспирин докато са живи. Тромбоцитите живеят средно 10 дни, тоест всеки ден се произвеждат 10% нови тромбоцити, които се появяват неблокирани. Затова когато целим антиагрегация, Аспирин се пие всеки ден, за да потисне новопоявилите се тромбоцити. През деня нашето тяло използва енергията си главно за физическа и умствена дейност, а през нощта – основно за синтез на нови вещества и клетки. Затова децата растат главно през нощта, брадата ни расте повече нощем и затова и Аспирин се пие вечер, след вечеря, за да блокира произведените през нощта тромбоцити. Приема се след вечеря, защото храната пречи на дразнещото му действие върху стените на стомаха. Всички останали нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) са обратими инхибитори на циклооксигеназата и тромбоцитите могат да се освободят от тях. Така е възможно да се окаже, че в един момент ендотелните клетки са повече потиснати, отколкото тромбоцитите т.е. останалите НСПВС могат да причинят тромбоза. Това беше и причината за изтеглянето от пазара на COX-2 инхибитора Vioxx. Затова при остър коронарен синдром единственото разрешено НСПВС е Аспирин. „Остър коронарен синдром” е нов термин, който е сума от двата стари термина „остър миокарден инфаркт” плюс „нестабилна стенокардия”. Ако обсъждаме един млад здрав човек, ние не знаем от какво той ще умре един ден. Ако причината за смъртта е тромбоза (инфаркт, исхемичен инсулт и др.), всекидневният прием на Аспирин би помогнал. Ако, обаче, смъртта е от кръвоизлив (хеморагичен инсулт, кървяща язва и др.), Аспирин би навредил. Затова на този млад здрав човек, не му даваме лекарство, а само го съветваме да живее здравословно. Ако един ден той развие ИБС или исхемичен мозъчен инсулт, става ясно, че е по-вероятно смъртта да бъде причинена от тромбоза. Затова му предписваме ниска доза Аспирин всяка вечер. Под ниска доза се разбира от 75 до 162 mg дневно, като най-често използваме 100 mg Aspirin Protect. Aspirin е индициран за първична профилактика при хора с висок сърдечносъдов риск (1), като всекидневната употреба на ниски дози води до намалена честота на инфарктите при мъже над 45 години и понижена честота на инсултите при жени над 55 години (2). Едно и също лекарство, в една и съща доза, при двата пола води до различни резултати! Aspirin е индициран за вторична профилактика при всички пациенти със сърдечносъдови заболявания (ИБС, исхемичен мозъчен инсулт, периферносъдови заболявания и др.), при които няма противопоказания (непоносимост към ацетилсалицилова киселина, обща или локална склонност към кървене). При болните с артериална хипертония всекидневният прием на ниска доза Аспирин трябва да започне след нормализиране на артериалното налягане, а не преди това, за да не се провокира мозъчен кръвоизлив при хипертонична криза. Според обединените препоръки на Американската диабетна асоциация (ADA), Американската сърдечна асоциация (AHA) и American College of Cardiology (ACC) от 2010 година, всеки пациент с диабет, който освен основното си заболяване има още един сърдечносъдов рисков фактор (хипертония, тютюнопушене, напреднала възраст, фамилна обремененост и т.н.), трябва да приема ниска доза Aspirin всяка вечер, при липса на споменатите вече противопоказания. При остър миокарден инфаркт, даването на Aspirin е редно да бъде първата ни реакция. Ако пациентът досега не е приемал Aspirin, първата доза трябва да е 325 mg (или 3 таблетки от 100 mg Aspirin Protect едновременно). От следващия ден вече дозата е 100 mg дневно. Когато попитали Гьоте, коя е основната мисъл във „Фауст”, той отговорил: „Ако в тази книга имаше само една основна мисъл, изобщо нямаше да я пиша!”. Така и действията на Аспирин не могат да бъдат обяснени само с един механизъм. Атеросклеротичните плаки могат да нараснат значимо, само ако получат собствено кръвоснабдяване. Аспирин намалява това разрастване на кръвоносни съдове и така пречи на нарастването на плаките. Туморите също се нуждаят от собствено кръвоснабдяване, затова ниските дози Аспирин имат и противотуморен ефект (3). Хората, приемащи ниска доза Aspirin, по-рядко развиват карцином на дебелото черво (намаление на риска с 25%) (4), жените с рак на гърдата, когато приемат ниска доза Aspirin, по-рядко имат метастази. Според публикувано в списание Lancet проучване, редовният прием на Aspirin в продължение на поне пет години намалява риска за тумор в много от формите му (5). Ниската доза Aspirin, приемана всеки ден в продължение на минимум 60 месеца, намалява риска за смърт, причинена от рак, с около 20% (в случай на тумор на простатата - с 10%, на белите дробове - с 30%, на червата - с 40%, на хранопровода и гърлото - с 60%). Aspirin Protect е търговска форма на Аспирин, чиито таблетки не се разтварят в киселата среда на стомаха, а се разтварят в алкалната среда на червата и така намаляват риска за стомашно кървене (6). Aspirin е старо и доказано лекарство, което използваме в ниска доза всекидневно за първична профилактика на сърдечносъдови заболявания при високорискови хора, при диабетици с още един рисков фактор, а за вторична профилактика - след сърдечносъдов инцидент и при хипертоници след нормализиране на артериалното им налягане. Aspirin е използван от много поколения лекари и пациенти преди нас и най-вероятно ще се използва и от поколенията след нас. Д-р Сотир Марчев, FESC** www.4xm.com * В Медицинска база Dанни има над 20 статии, посветени на Aspirin, както и пълна историческа справка за най-популярния медикамент на планетата http:mbd.protos.bg ** FESC - над 3000 кардиолози и кардиоваскуларни специалисти, които се считат за членове (fellow) на основната група експерти на European Society of Cardiology (ESC, Европейското кардиологично общество). Това са медици с многогодишен опит, които, според ESC, са се отличили в клинични, образователни, научни и организационни аспекти на кардиологията Използвани източници: 1. British Hypertention Society, Fact File 01/2010 www.bhsoc.org/bhf_factfiles/BHS_Statement_on_Aspirin_January_2010.pdf 2. U.S Preventive Service Task Force. Aspirin in the prevention of cardiovascular diseases: U.S Preventive Service Task Force Statement. Ann. Intern. Med. 2009; 150: 396 – 404 3. The FASEB Journal. 2006;20:2009-2016 4. Rothwell P. et all. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials. Lancet, Vol 376, Issue 9754, P 1741-1750, 20 November 2010 5. Rothwell P. et al. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet, December 2010 doi:10.1016/S0140-6736(10)62110-1 6. Darius H. Aspirin Protect. Anwendungsbeobachtung dokumentiert gute Vertraeglichkeit. Pharm Ztg August 2006