Нови терапевтични възможности при рака на главата и шията



01/12/2010
Терапията с таргет-насочени молекули e обещаваща възможност за лечение на пациентите със сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (head and neck squamous cell carcinoma – HNSCC) (1). Всяка година около 650 000 души заболяват от HNSCC, като при почти 90% от случаите той е сквамозноклетъчен. Два са основните рискови фактора (тютюнопушене и злоупотреба с алкохол), които се смятат за отговорни за развитието на орален, орофарингеален и ларингеален карцином. Редовната консумация на плодове и зеленчуци модулира канцерогенните ефекти на тютюна и алкохола, като е установено, че ниският индекс на телесна маса повишава риска за карцином на устната кухина. Независимо от добрите оперативни резултати и прилаганата лъчетерапия, излекуване от заболяването се постига в по-малко от 50% от случаите. За разлика от много други видове малигноми, HNSCC рядко дава далечни метастази. Пациентите с рецидиви или метастази имат лоша прогноза, със средна преживяемост от 6-10 месеца. Системната химиотерапия остава единственото ефикасно лечение, но то е свързано със значителна токсичност при пациентите с HNSCC, които обикновено имат съпътстващи заболявания. Средствата, които са насочени към клетъчното сигнализиране, свързано с канцерогенезата, са потенциални нови кандидати за лечение на HNSCC. Те успешно се прилагат при хематологичните злокачествени заболявания, както и при солидните тумори на дебелото черво и рака на белия дроб. Роля на EGFR сигнализацията EGFR е трансмембранен рецептор на епидермалния растежен фактор с тирозин-киназна активност. Той е в началото на един комплекс от каскади, който извършва сигналната трансдукция, регулираща синтеза на ДНК, клетъчната пролиферация, адхезия, апоптоза, ангиогенезата, клетъчната миграция и инвазия/метастазиране. Установено е, че EGFR и трансформиращият растежен фактор (transforming growth factor TGF)-алфа, един от седемте известни лиганди на EGFR, са свръхекспресирани в редица солидни тумори, включително и при HNSCC. EGFR-свръхекспресията, както и увеличените m-РНК нива за TGF-алфа в туморите обикновено се асоциират с по-лош отговор към лъчетерапията и са главни предиктори за увеличена туморна агресивност, по-бързо прогресиране на заболяването и ниска преживяемост на пациентите. EGFR е класическа „мишена” за таргетна терапия с тирозин-киназните инхибитори и моноклоналните антитела. Анти-EGFR антитела Cetuximab (Erbitux на Merck Serono), e химерно моноклонално IgG1 антитяло, получено в клетъчна линия на бозайник (Sp2/0) чрез рекомбинантна ДНК технология. Антитялото се свързва с екстрацелулaрния домен на EGFR с афинитет, който е от пет до 10 пъти по-голям от този на лигандите на рецептора, като по този начин инхибира функцията му. Cetuximab насочва и цитотоксичните имунни ефекторни клетки към EGFR-експресиращите туморни клетки (антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност). Cetuximab не се свързва с други рецептори, принадлежащи към групата на HER (рецептор на човешкия епидермален растежен фактор). Както при in vitro, така и при in vivo изследвания, моноклоналното антитяло инхибира пролиферацията и предизвиква апоптоза на човешки туморни клетки, експресиращи EGFR. In vitro, сetuximab потиска образуването на ангиогенни фактори от туморните клетки и блокира ендотелната клетъчна миграция. In vivo той инхибира експресирането на ангиогенните фактори от туморните клетки и предизвиква намаляване на туморната неоваскуларизация и метастазиране. Cetuximab при локално авансирал HNSCC При пациенти с локално авансирал HNSCC, сetuximab е одобрен за прилагане в комбинация с лъчетерапия. Препоръчва се лечението с него да започне една седмица преди лъчетерапията и да продължи до нейното завършване. При болни с рецидив и/или с метастази на заболяването, сetuximab се използва в комбинация с химиотерапия, базирана на cisplatin, последвана от прилагане на моноклоналното антитяло като поддържаща терапия до прогресия на заболяването. Cetuximab при метастазирал HNSCC При нелекувани пациенти с метастатичен HNSCC, cisplatin-базираната химиотерапия се считаше за стандарт. Този подход вече е спорен след публикуването на предварителните резултати от проучването EXTREME (Erbitux in First-line Treatment of Recurrent or Metastatic Head and Neck Cancer). Резултатите от това фаза 3 изследване показаха, че пациентите, лекувани със cetuximab плюс cisplatin-базирана химиотерапия, са имали значително подобрение в преживяемостта при напреднал HNSCC. EGFR –насочени тирозин-киназни инхибитори Тирозин-киназните инхибитори (TKIs) интрацелуларно се свързват с рецепторната тирозин киназа за епидермалния растежен фактор и по този начин блокират сигналната каскада. Gefitinib (Iressa на Astra Zeneca) и erlotinib (Tarceva на Roche), прилагани перорално един път дневно, са двата най-често използвани TKIs, които са одобрени за лечение на недребноклетъчния белодробен карцином. Тяхното действие е оценено във фаза 1 и 2 в проучвания като монотерапии при рецидивиращ или метастатичен HNSCC, със степен на отговор към терапията от 4 до 10%. Настоящи изследвания оценяват ефективността на gefitinib и erlotinib в комбинация в по-агресивни схеми на химиотерапия, като платина или docetaxel, със или без едновременна лъчетерапия. Докато не излязат окончателните резултати, използването им остава в експерименталната сфера за лечението на HNSCC. EGFR и HER-2 комбинирани TKIs Установено е, че HER-2 също се свръхекспресират при EGFR-позитивни пациенти с HNSCC. Lapatinib (Tyverb на GSK), инхибитор на вътреклетъчните тирозин-киназни домени на рецепторите ЕGFR (ErbB1) и ErbB2 (HER2) с бавно отделяне от тези рецептори, е изследван във фаза 1 и 2 в няколко проучвания. В едно от тези изследвания lapatinib, който е одобрен за лечението на рака на гърдата, е показал преживяемост без прогресия на заболяването около 20% при пациенти, предварително лекувани с анти-EGFR средства, поради което неговата ефективност продължава да бъде изследвана като адювантна терапия във фаза 3. Ролята на ангиогенезата при HNSCC Както и при други солидни тумори, ангиогенезата играе съществена роля в патогенезата на HNSCC, като в повечето случаи съдовите ендотелни растежни фактори (VEGF) и техните рецептори са свръхекспресирани. Редица предклинични изследвания показаха, че те са маркери за туморна прогресия, промени в микросъдовата плътност и развитието на метастази в лимфните възли. В допълнение, повишените серумни нива на VEGF при пациенти с HNSCC бяха свързани с индуциране на туморния растеж, метастазирането и неуспеха от провежданото лечение (2). VEGF лиганд-таргетна терапия Bevacizumab (Avastin на Roche) e хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло, насочено срещу VEGF-А сигналната ос, повлияващо паракринните и автокринните механизми на преживяемост на туморните клетки. В комбинация с химиотерапевтици, bevacizumab подобрява преживяемостта без прогресия на заболяването и е одобрен за приложение при метастатичен бъбречноклетъчен, колоректален, напреднал недребноклетъчен белодробен карцином и при рак на гърдата. При HNSCC, bevacizumab показа слаба ефективност като монотерапия, но в проучване във фаза1/2 в комбинация с erlotinib при метастатично или нелечимо рекурентно заболяване, отговорът към терапията е бил около 15%, а средната преживяемост - 7.1 месеца. Малки молекули, насочени към VEGF-рецептора Sorafenib (Nexavar на Bayer) и sunitinib (Sutent на Pfizer) - мултикиназни инхибитори, одобрени за лечението на други видове рак, са показали способност да инхибират вътреклетъчната активност на VEGF-R и по този начин да блокират клетъчната сигнализация. Предварителните данни от малко проучване при пациенти с рефрактерен на лечение или метастазирал HNSCC показаха, че приложен като монотерапия, sorafenib е постигнал стабилизиране на болестта при 10 от 26 болни и обща средна преживяемост от осем месеца. Sunitinib, който е одобрен за лечение на стомашно-чревни стромални тумори (GIST), и бъбречноклетъчен карцином, в момента се оценява във фаза 2 от проучване, като монотерапия или в комбинация с цитотоксична химиотерапия при напреднал HNSCC. Други потенциални мишени Src киназите (Src family kinases) са свързани с регулирането на различни нормално-клетъчни сигнални пътища и оказват влияние върху клетъчната пролиферация, преживяемост, ангиогенеза, миграция и адхезия. Установено е, че активирането на Src води до потенциране на EGFR-медиирания туморен растеж чрез стимулиране на същите сигнални пътища. Dasatinib (Sprycel на BMS) е мощен инхибитор на множество онкогенни кинази, включително на Src, cKIT, BCR-ABL, PDGFR и ephrin А. Поради способността си да потиска BCR-ABL, той е одобрен за лечение на хроничната миелоидна левкемия. В момента, dasatinib се оценява във фаза 1 клинични проучвания за солидни тумори, самостоятелно или в комбинация с cetuximab. Протеазомите са протеинази, които играят важна роля в разграждането на протеините, отговарящи за контрола на клетъчния растеж. Засягането на туморните клетки се реализира по много пътища и не се ограничава само до увреждане на регулаторните протеини, които контролират етапите на клетъчния цикъл и на активирането на нуклеарния клетъчен фактор капа-В (NF-kB). NF-kB е фактор на транскрипция, участващ в процесите на туморогенезата като клетъчен растеж, преживяване, ангиогенеза, междуклетъчни взаимодействия. Инхибиторите на протеазомите показаха антитуморни ефекти, свързани с индукцията на апоптозата и чувствителността на злокачествените клетки към конвенционалните цитотоксични лекарства. Bortezomib (Velcade на Janssen-Cilag) е протеазомен инхибитор, който потиска химотрипсин-активността на 26S- протеазомата в клетките. Той показва ефикасност при мултиплен миелом и лимфоми, като наскоро беше тестван във фаза 2 проучвания при HNSCC в комбинация с docetaxel или irinotecan. Предварителните резултати показаха, че прилагането на ниски дози bortezomib постига контрол върху болестта при 50% от пациентите с рекурентен или метастазирал HNSCC. (КП) Използвани източници: 1. Goerner M., Seiwert T., Sudhoff H. Molecular targeted therapies in head and neck cancer - An update of recent developements. Head & Neck Oncology 2010, 2:8 doi:10.1186/1758-3284-2-8 www.headandneckoncology.org/conten t/2/1/8 2. Seiwert T., Cohen E. Targeting angiogenesis in head and neck cancer. Semin. Oncol 2008,3:274–285 www.seminoncol.org