Болест на Parkinson



01/12/2010
Болестта на Parkinson (Parkinson's disease - PD) е прогресивно невродегенеративно заболяване, асоциирано със загуба на допаминергични неврони в substantia nigra. Описано е за първи път през 1817 от английския лекар James Parkinson. Болестта на Parkinson е едно от най-честите неврологични нарушения, което засяга около 1% от хората на възраст над 60 години. Основните клинични характеристики включват тремор при покой, ригидност, брадикинезия и постурална нестабилност. Патофизиология Главните патологични характеристики на PD са загуба на допаминергичните неврони в substantia nigra и наличие на телцата на Lewy. Клиничната изява на заболяването настъпва при загуба на над 60-80% от невроните. Телцата на Lewy представляват концентрични, еозинофилни, вътреклетъчни включвания с периферно хало и тъмен център. Тяхното наличие е характерно, но не и патогномонично за идиопатичната PD, тъй като се срещат и при атипичен паркинсонизъм, болест на Hallervorden-Spatz и други невродегенеративни заболявания. Телца на Lewy като случайна находка се откриват post mortem при пациенти без клиника на PD. Тяхната честота нараства с възрастта. Счита се, че тези включвания са белег за предклиничната фаза на PD. Основни компоненти на телцата на Lewy са алфа-синуклеинът и убиквитинът. Данните от наскоро проведени проучвания показват, че натрупването на тези специфични вътреклетъчни включвания започва от bulbus olfactorius и мозъчния ствол. Ранната фаза на PD, преди появата на моторната симптоматика, се асоциира със загуба на обонянието и нарушения на съня, свързани с фазата на бързото движение на очните ябълки (REM фаза). Впоследствие се ангажира substantia nigra, което води до появата на двигателните нарушения. При късния стадий на заболяването се засяга мозъчната кора с развитие на когнитивна дисфункция и деменция. При генериране на импулс от мозъка с цел движение, импулсът преминава през базалните ганглии. Тези структури образуват стрио-палидо-нигралната система, като участват във формиране на затворени възвратни кръгови системи. Целта на тези системи е да предоставят преработена информация към съответни корови области. Базалните ганглии участват в изглаждане на мускулното движение и в координиране на промените в позата. Невроните им освобождават невротрансмитери, които стимулират следващите неврони по пътя на нервния импулс да осъществят неговото предаване. Основният невротрансмитер е допаминът. Симптомите при PD са резултат от дегенерация на нигростриарни допаминергични неврони с намаляване на нивото на допамина и последващ медиаторен дисбаланс. Една от възвратните системи, в която участват базалните ганглии е така нареченият моторен кръг. В него се формират директен и индиректен екстрапирамиден път. Директният път има възбудно влияние върху коровите неврони, а индиректният - потискащо. Балансът между активността на двата пътя осигурява нормалната двигателна активност. Допаминът има противоположен ефект върху директния и индиректния екстрапирамиден път. Той активира директния и инхибира индиректния път. При понижаване на нивото на допамина в substantia nigra, балансът се нарушава в полза на индиректния път. В резултат на описаните промени базалните ганглии не могат да „изгладят“ двигателния акт, което води до развитие на тремор при покой, промени в координацията и до забавяне и редуциране на двигателния акт (брадикинезия). Тъй като директният път улеснява двигателния акт, а индиректния път потиска движенията, загубата на посочените неврони води до хипокинетично двигателно разстройство. Епидемиология Заболеваемостта при PD се оценява на 4.5-21 случаи на 100 000 души годишно, честотата достига средно 120 болни на 100 000. Среща се малко по-често при мъжкия пол – съотношение мъже:жени 1.5:1. Нараства с възрастта, като средната възраст на изява е 60 години. Етиология Идиопатичната форма на PD е резултат от комплексното въздействие на факторите на средата и генетични фактори. За възможни причини се считат използването на пестициди и местоживеенето в селски региони. Според друга хипотеза, свободните радикали, които се образуват при окисляването на допамина, играят основна роля в развитието и прогресирането на PD. Заболяването се асоциира с повишен допаминов метаболизъм, нарушени протективни механизми (глутатион), увеличени нива на желязо (прооксидативна молекула) и ускорена липидна пероксидация. Тази хипотеза повдига въпроса дали повишеният допаминов метаболизъм поради заместителното лечение с levodopa може да ускори оксидативното увреждане и загубата на допаминергични неврони. До момента, обаче, няма доказателства, че levodopa предразполага към прогресиране на заболяването. Изследванията върху няколко големи групи с фамилна форма на PD доведоха до идентифицирането на мутации, отговорни за развитието на болестта. При проучване върху 592 членове на италианско семейство от Contursi в Salerno с автозомно-доминантна форма на PD са били 50 души. При всички болни началото е рано, преди 50-годишна възраст (средна възраст 47.5 години), с бърза прогресия (летален изход на средна възраст 56.1 година), не е бил наблюдаван тремор и е регистриран добър отговор към заместителната терапия с levodopa. Генетичният анализ е доказал наличието на PD-1 мутация в q21-23 региона на четвърта хромозома, при която има A-G заместване в 209 база на алфа-синуклеиновия ген. Тази мутация е била открита и в пет гръцки фамилии. Друга група мутации в гена за алфа-синуклеин, означени като PARK1, също водят до появата на PD в по-ранна възраст. Счита се, че известните мутации са отговорни за едва 5% от всички случаи на PD. Клиника Началните признаци са нетипични и могат да включват умора, депресия, констипация, нарушения на съня. Симптомите на автономна дисфункция са повишено изпотяване, сексуални нарушения, себороичен дерматит. Болестта може да има дълга премоторна фаза. Симптомите, които се считат за предиктори, са констипацията, дневната сънливост, намаленото обоняние и нарушения в REM фазата на съня. В изследване, 38% от мъжете-участници на 50-годишна възраст, които са имали проблеми със съня, са развили впоследствие PD. Характерно е асиметричното начало на двигателната симптматика, като често първият симптом е асиметричен тремор при покой в горния крайник. С времето пациентите съобщават за прогресираща брадикинезия, ригидност и проблеми с походката. За поставяне на диагнозата PD са необходими два от трите основни симптома на болестта: - тремор в покой - ригидност - брадикинезия Постуралната нестабилност (нарушенията в баланса) е четвъртият главен симптом, но той се появява късно в хода на заболяването, обикновено 8-10 години след дебюта му. Треморът обикновено започва от едната ръка, амплитудата му нараства при стрес, изчезва по време на сън. След няколко месеца до няколко години, треморът засяга и другите крайници, но асиметрията се запазва. Може да ангажира езика, устните, брадичката. Треморът е с честота 3-5 Hz и е най-добре изразен в крайниците при покой. Ригидността се доказва чрез наличието на повишена резистентност при пасивни движения в ставите. Брадикинезията отразява забавянето и намалената амплитуда на двигателния акт, както и липсата на спонтанни движения. Тя включва също и микрография, хипомимия и хипофония. Постуралната нестабилност трудно се повлиява от приложената терапия и е една от основните причини за инвалидация на пациентите в по-късна възраст. Деменцията е другият инвалидизиращ симптом, който засяга 15-30% от болните с PD. Появява се в късния стадий. Развитието на когнитивна дисфункция до една година след началото на двигателните нарушения насочва към диагнозата болест на Lewy, заболяване близко до PD, което се характеризира с наличието на телца на Lewy в кортекса. Диагноза При пациентите с класическа форма на PD (възраст над 55 години, наличие на основните симптоми, бавна прогресия, адекватен терапевтичен отговор след приложение на levodopa) не се налага използването на диагностични образни изследвания (MRI, CT). Те се налагат при несигурна диагноза (липса на тремор, бърза прогресия, възраст под 55 години). Новите техники като позитронно-емисионна томография (PET) и еднофотонна позитронна емисионна томография (SPECT) също се прилагат при диагностични затруднения. Лечение Целта на медикаментозната терапия е да осигури контрол върху двигателните нарушения при минимум нежелани ефекти. Тя е ефективна през първите 4-6 години, след което инвалидизацията на пациентите прогресира независимо от терапията, като много от тях впоследствие развиват дългосрочни усложнения като дискинезии. В по-късните стадии се наслагва влиянието на постуралната нестабилност и деменцията. Основен компонент на симптоматичната терапия на PD е приложението на допамин. Използва се levodopa (L-dopa), метаболитен прекурсор на допамина, в комбинация с периферен инхибитор на декарбоксилазата (peripheral decarboxylase inhibitor - PDI). Тази комбинация демонстрира най-висока ефикасност. Антихолинергиците могат да се прилагат като алтернатива на L-dopa за лечение на тремора, но не повлияват брадикинезията и постуралната нестабилност. Допаминовите агонисти (bromocriptine, pergolide, pramipexole, ropinirole) се използват като монотерапия в ранните стадии на заболяването или като допълващо лечение към levodopa. MAO-B (моноаминооксидаза В) инхибиторите повлияват моторната симптоматика в ранните етапи на PD. Могат да се включат като моно- или допълваща терапия при пациенти с моторни флуктуации. Медикаментът rasagiline e представител на втора генерация MAO-B инхибитори. За разлика от selegiline, rasagiline не се метаболизира до амфетаминови призводни. Групата на COMT (катехол-о-метилтрансфераза) инхибиторите удължават полуживота на levodopa в периферията, като осигуряват по-голям приток на допаминовия прекурсор към ЦНС. Допаминови прекурсори: Допаминът не преминава кръвно-ликворната бариера, за разлика от levodopa. Прекурсорът се декарбоксилира до допамин в периферията и в ЦНС. Когато се прилага като монотерапия, levodopa предизвиква гадене и повръщане. Комбинирането му с PDI, като carbidopa, понижава честотата на нежеланите реакции чрез намаляване на периферното трансформиране на levodopa в допамин. Комбинацията levodopa/PDI е златен стандарт в терапията на PD, демонстрира най-значим антипаркинсонов ефект при умерените по тежест форми при минимална честота на страничните реакции. Стандартната доза на levodopa/carbidopa (Sinemet, Sinemet SR) е 300-600 mg дневно, въпреки че някои болни изискват дози от 2000 mg и повече дневно за контрол на моторните симптоми. Допаминови агонисти: Директно стимулират постсинаптичните D2 допаминови рецептори. Антипаркинсоновият им ефект е съпоставим с този на levodopa/PDI. При тежките форми на заболяването се налага комбинирано приложение на levodopa/PDI и допаминов агонист. Тази група медикаменти отлага развитието на дискинезиите, когато се използва като начална терапия при диагностициране на PD, като в напредналите стадии се комбинира с levodopa. Включва apomorphine (Apokyn), bromocriptine (Parlodel), pramipexole (Mirapexin), ropinirole (Requip, Requip XL). Медикаментът pergolide (Permax) бе изтеглен от пазара през 2007 година, поради повишен риск за увреждане на сърдечните клапи. Друг представител на тази група - rotigotine (Neupro), трансдермални лепенки - също беше изтеглен поради кристализация и намалена абсорбция на активната форма през кожата. В момента фирмата производител работи върху подобряване на лекарствената форма и планира завръщане на фармацевтичния пазар. Нежеланите реакции на допаминовите агонисти са свързани с повишена сомнолентност до поява на пристъпи на внезапно заспиване и загуба върху контрола на импулсите с поява на нарушения като хиперсексуалност, булимия, залагане на хазарт. Антихолинергици: trihexyphenidyl (Artane, Trihexy), benztropine mesylate (Cogentin). Повлияват ефективно тремора при над 50% от болните, но нямат ефект върху брадикинезията и ригидността. МАО-инхибитори: selegiline (Eldepryl), rasagiline (Azilect). Потискат активността на МАО-В оксидазите, които инактивират допамина. Инхибитори на N-метил-D-аспартата: amantadine (Symmetrel). Увеличават допаминергичната активност в периферията и в ЦНС чрез стимулиране на допаминовата секреция и потискане на допаминовото захващане от клетките. СОМТ инхибитори: tolcapone (Tasmar), entecapone (Comtan). Потискат метаболизма на levodopa в периферията, като увеличават притока на допаминовия прекурсор през кръвно-ликворната бариера. При пациенти с дискинезии на лечение с levodopa/carbidopa, добавянето на COMT инхибитор подобрява двигателната функция и позволява намаляване на дозите на levodopa. Разработен е комбиниран препарат, съдържащ levodopa/carbidopa в съотнощение 4:1 и 200 mg entecapone (Stalevo). Хирургично лечение: Натрупването на нови знания, които позволиха по-добро разбиране на физиологията на базалните ганглии, както и подобренията в хирургичните техники и изобразителните методи, позволиха хирургичното лечение при PD да стане по-прецизно и по-ефективно при значимо по-малка смъртност. Дълбоката мозъчна стимулация (deep brain stimulation – DBS) e средство на избор в хирургичната терапия на PD, тъй като не води до увреждане на мозъчната тъкан и може да се адаптира според прогресията на болестта. Одобрена е официално в САЩ. Системата за DBS (електродите) се имплантира в мозъчните структури (таламус, globus pallidus, субталамичното ядро), като осигурява моно- или биполярна електростимулация на съответния регион. Импулсният генератор се имплантира под кожата, обикновено в горната част на лявата гръдна половина. Честотата и амплитудата на импулсите могат да се контролират от самия пациент. Необходимо е редовно проследяване с цел адаптиране на параметрите на системата според активността и прогресията на заболяването. Таламичната стимулация подобрява значимо тремора, но няма ефект върху другите симптоми на PD. Подходяща е за болни с изявен тремор при покой, неповлияващ се от приложената фармакотерапия, с дискретно проявени ригидност и брадикинезия, без когнитивни нарушения и без депресия. Данни от проучвания показват, че таламичната DBS демонстрира добър терапевтичен отговор и дългосрочно повлияване на тремора (до седем години след имплантацията). Същевременно, обаче, се отчита влошаване на другите симптоми при дългосрочно проследяване. При палидалната стимулация електродите се имплантират в globus pallidus, при което се постига добър контрол върху всички кардинални признаци на PD, включително и върху дискинезиите. Подходящи за този вид хирургична терапия са levodopa-чувствителни пациенти с дискинезии без демеция и депресия. Резултатите от изследвания с продължителност около четири години доказват персистиране на благоприятния ефект на лечението. Субталамичната стимулация е най-честата хирургична процедура при болни с PD, при която електродите се имплантират в субталамичното ядро. Води до облекчаване на всички основни симптоми на болестта, както и до намаляване на честотата на моторните флуктуации и дискинезиите. Множество клинични изпитвания доказаха ефективността на този вид терапия върху тремора, ригидността и брадикинезията, и за подобряване на всекидневните дейности. Тези ефекти се задържат до пет години след процедурата, като са асоциирани със значимо редуциране на фармакотерапията. Усложненията, произтичащи от интервенцията, включват кръвоизливи, исхемични лезии, гърчове и летален изход (1-2%). Инфекции могат да настъпят в 3-5% от случаите и изискват отстраняване на системата. Разместване на електродите се наблюдава в до 10% от болните и изисква повторна интервенция. Проблемите, свързани с устройството, се отнасят до повреда на системата, разместване на електродите, счупване. Възникват в 25% от случаите и налагат реоперация. Нежеланите ефекти, асоциирани със стимулацията, включват поява на парестезии, мускулни крампи, болка, зрителни нарушения. Тези странични реакции лесно се преодоляват с коригиране на параметрите. Батерията на устройството трябва да се сменя на всеки 3-5 години. Обширните оперативни интервенции (таламотомия, палидотомия, субталамотомия) днес до голяма степен са изместени от DBS. Трансплантация: Тя е нов, обещаващ метод в терапията на PD поради няколко основни причини – известен е типът на невроналната дегенерация (допаминергична), мястото на увреждане (substantia nigra), постсинаптичните рецептори са относително интактни. Източници на допамин-продуциращи клетки са феталните клетки на substantia nigra, клетки на симпатикусовите ганглии, РС-12 клетки, невробластомни клетки. Този вид терапия за момента е на екпериментално ниво. Изследва се и ролята на стволовите клетки за лечение на PD. В момента се подготвят клинични изпитвания, които ще проследят ролята на генната терапия. Целта е да се модифицират гените, отговорни за развитие на заболяването. Проблеми, които трябва да се вземат под внимание: Депресията засяга до 30-40% от тази популация пациенти, което налага своевременното й диагностициране и лечение. Подходящи групи медикаменти са трицикличните антидепресанти и инхибиторите на обратното захващане на серотонина (SSRI). Комбинирането на selegine и SSRI може да доведе до развитие на серотонинов синдром, с промени в съзнанието, миоклонии, диафореза, кома, смърт. Наблюдава се рядко и може да се дължи на индивидуални вариации в метаболизма. Счита се, че selegine до 10 mg дневно, приложен съвместно с SSRI, е безопасна комбинация. Халюцинациите възникват при наличие на демеция. При пациенти с това усложнение се налага преустановяване на терапията с антихолинергици и amantadine. Ако въпреки промяната в лечението халюцинациите персистират, допаминовите агонисти се намаляват постепенно и се спират. Атипичните невролептици намаляват халюцинациите, без да влошават двигателните нарушения. Най-често се прилага quetiapine (Seroquel) в доза 25 mg дневно с постепенно повишаване до 50-300 mg дневно. Друга възможност е clozapine, но той налага стриктно мониториране на кръвната картина поради риск от агранулоцитоза. По-рядко се използват olanzapine и risperidone. (КД) * levodopa/carbidopa (Sinemet) на MSD е регистриран в България Използван източник: 1. Hauser R., Pahwa R., Lyons K. et al. Parkinson disease www.emedicine.com