Антиретровирусни средства



01/12/2010
Средствата за лечение на инфекция с HIV (human immunodeficiency virus, ХИВ) са разпределени в шест групи: - Нуклеозидни (неклеотидни) инхибитори на обратната транскриптаза (Nucleoside reverse transcriptase inhibitors - NRTIs) - Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors - NNRTIs) - Протеазни инхибитори (Protease inhibitors - PIs) - Интегразни инхибитори (Integrase inhibitors - IIs) - Фузионни инхибитори (Fusion inhibitors - FIs) - Корецепторни антагонисти (CRAs) (2) Представителите на отделните групи атакуват различен етап от жизнения цикъл на HIV, инфектирал CD4 T-лимфоцит или друга клетка. Изборът на подходящ терапевтичен режим се определя от съотношението между ефективност, безопасност, нежелани странични ефекти, сложност на приложение... Комбинация от две антивирусни средства се нарича комбинирана терапия, а комбинация от три и повече средства – високо активна терапия (Highly Active Antiretroviral Therapy - HAART). Нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза С одобрението на zidovudine през 1987 година, NRTIs са първите медикаменти за лечение на инфекцията с HIV. Те играят централна роля в антиретровирусната терапия. Механизъм на действие: Обратната транскриптаза (ревертаза - RT) е специфична за HIV ДНК-полимераза, която позволява да се осъществи транскрипция на РНК на вируса в двойноверижна провирусна ДНК, която се интегрира в генома на гостоприемника. NRTIs са структурно сходни с нуклеотидните бази на ДНК и, вграждайки се в провирусната ДНК верига, те прекратяват нейния синтез. Tenofovir, lamivudine и emtricitabine са ефективни и срещу хепатит В вируса (HBV) и често се включват в терапевтичния режим на пациенти с HIV и HBV коинфекция. Например: - Kivexa (GSK) съдържа abacavir + lamivudine (комбинирана терапия) - Atripla (Bristol-Myers Squibb, Merck и Gilead Sciences,) съдържа efavirenz (Stocrin), tenofovir (Viread) и emtricitabine (Emtriva) = два NRTIs + един NNRTI (efavirenz). Atripla е HAART (високо активна ретровирусна терапия). Резистентност към NRTIs се развива по един от следните два механизма: нарушено инкорпориране в провирусната ДНК верига или отстраняване от провирусната ДНК верига. Мутациите обикновено възникват постепенно, като са необходими няколко мутации за клинична изява на резистентността. Изключение прави M184V мутацията, която обуславя висока резистентност към lamivudine и emtricitabine. Фарамакокинетика. NRTIs са предлекарства, които се подлагат на фосфорилиране от вътреклетъчни кинази, за да се активират. Храната не повлиява значимо абсорбцията на NRTIs, с изключение на didanosine, който трябва да се приема на гладно за оптимална резорбция. Повечето NRTIs се елиминират чрез бъбреците, поради което е необходимо адаптиране на дозата при пациентите с бъбречна недостатъчност. Изключение прави abacavir, при който не е необходима промяна на дозата, независимо от стойностите на креатининовия клирънс. NRTIs не се метаболизират от системата цитохром (CYP) P450, така че междулекарствените взаимодействия са минимални. Клинично значимо такова взаимодействие е установено само при didanosine. Когато се приема в комбинация с tenofovir, нивата на didanosine са по-високи от очакваните, поради което е необходимо намаление на дозата за избягване на потенциално сериозни странични реакции. Сходен е резултатът от комбинирането на didanosine с ribavirin при лечението на пациенти с HIV и HCV коинфекция. Тази комбинация трябва да се избягва. За цялата група на NRTI е характерна митохондриалната токсичност (лактатна ацидоза, панкреатит, периферна невропатия, чернодробна стеатоза, липоатрофия). Тази токсичност се дължи на свързването на препаратите с човешката митохондриална ДНК-полимераза, като така се нарушава клетъчното дишане. Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза Механизъм на действие: NNRTIs, инхибират директно ензима обратна транскриптаза, като по този начин блокират РНК-зависимата и ДНК-зависимата полимерази. Тези антиретровирусни средства спират репликацията на HIV в много ранна фаза. През 2008 бе регистриран първият от десет години насам нов представител на класа - etravirine (Intelence, Janssen-Cilag), който е активен и срещу NNRTI-резистентен HIV. Най-честият страничен ефект на NNRTIs е появата на обрив през първите няколко седмици от началото на терапията, който по-късно претърпява обратно развитие. NNRTIs, с изключение на etravirine, имат разностепенни хепатотоксични ефекти. Efavirenz има влияние върху централната нервна система (ЦНС), което може да доведе до инсомния, ярки сънища, замаяност, обърканост и халюцинации. Обикновено след няколко седмици настъпва толерантност към ЦНС ефектите на медикамента. Протеазни инхибитори HIV протеазните инхибитори (PIs) са въведени за първи път през 1995 година и са неразделна част от лечението на HIV-инфекцията. Въпреки че всички че всички преставители на този клас са с еднакъв механизъм на действие, между тях има важни различия по отношение на фармакокинетика, ефективност и странични действия. Механизъм на действие. HIV-протеазата е ензим, който играе важна роля в съзряването на вирусните частици. Тя води до разделяне на индивидуалните протеини на функционални субединици за формиране на вирусния капсид по време на или скоро след освобождаването на вируса от инфектирана клетка. HIV-протеазните инхибитори действат като компетитивни инхибитори, които директно се свързват с HIV-протеазата и предотвратяват последващото разцепване на полипептидите. Те са активни и срещу HIV-1, и срещу HIV-2. Резистентност към PIs. Развива се в резултат от мутации, водещи до конформационни промени в активния участък на свързване на протеазите, последвани от вторични компенсаторни мутации, които подобряват ензимната активност, а понякога – и устойчивостта на вируса. Фармакокинетика. Налице са значителни различия във фармакокинетичните профили както между отделните болни, така и при един и същ пациент. Имат изразен метаболитен ефект при първото им преминаване през черния дроб (first-pass). С изключение на indinavir, PIs се свързват в голяма степен с плазмените протеини (97-99%). Ниски дози ritonavir (100-200 mg) често се прилагат заедно с другите протеазни инхибитори, за да блокират интестиналния и чернодробния 3A метаболизъм. Чрез добавянето на ritonavir се подобрява фармакокинетичната вариабилност, като се постигат по-стабилни плазмени концентрации на медикаментите и по-добър отговор към лечението. Странични ефекти: гастроинтестинално дразнене (диария, гадене, повръщане); метаболитни усложнения (дислипидемия, инсулинова резистентост, липодистрофия, хипергликемия) Indinavir променя глюкозния метаболизъм в най-голяма степен, а аtazanavir, darunavir и saquinavir имат слабо въздействие върху инсулиновата чувствителност и глюкозната хомеостаза. При 40-50% от пациентите на лечение с PIs, в комбинация NRTIs, настъпва преразпределение на мастната тъкан – централен тип затлъстяване. Асимптомната хипербилирубинемия е честа при пациентите на лечение с atazanavir и indinavir. Нефролитиаза се среща при прием на indinavir. При 5% от болните, приемащи atazanavir, настъпват проводни сърдечни нарушения. Tipranavir може да повиши чернодробните трансаминази и трябва да се избягва при пациенти с хепатит B или хепатит C коинфекция. Има съобщения и за случаи на интракраниално кървене по време на терапията с него. Интегразни инхибитори За първи път кристалната структура на HIV-интегразата е описана през 1994 година. При хората не съществува хомолог на този ензим, поради което се очаква, че неговото инхибиране ще е асоциирано с минимални странични действия. Първият (и единствен до момента) одобрен в САЩ и Европа представител на класа е raltegravir (Isentress, MCD). Механизъм на действие. HIV-интегразата е отговорна за транспорта и прикрепването на провирусната ДНК към хромозомите на клетката-гостоприемник, като така позволява транскрипция на вирусните протеини и последващо формиране на вирусни частици. Интегразните инхибитори пречат на свързването на провирусната ДНК с клетъчната ДНК. Резистентност. Тя се обуславя от мутации на интегразния ген. Фармакокинетика. Raltegravir има бърза абсорбция, която не зависи от приема на храна. Полуживотът му е 10-12 часа, което позволява да се прилага два пъти дневно. Странични ефекти. Най-често - гастроинтестинални прояви (гадене, диария) и главоболие. Наблюдавани са три- до четирикратни увеличения на стойностите на чернодробните ензими, серумния холестерол и триглицеридите, както и на амилазата и на липазата. Във фаза 3 клинични проучвания с raltegravir са наблюдавани повишени стойности на креатин киназата, с редки случаи на миопатия и рабдомиолиза. В изследвания със същия медикамент е установен относителен риск за злокачествени заболявания (1.2 случая на 100 пациент-години), но за оценката на този ефект са необходими по-нататъшни проучвания. Фузионни инхибитори Фузионните инхибитори (FIs) са първият клас антиретровирусни средства, които атакуват HIV-репликацията екстрацелуларно. Те предотвратяват свързването на вируса с човешките имунни клетки и проникването на неговия генетичен материал в тези клетки. Поради уникалния си механизъм на действие фузионни инхибитори са допълнителна възможност за пациентите, които са с изразена резистентност към лечението. Но използването на FIs е ограничено поради скъпото и отнемащо много време производство, неудобното приложение (подкожно) и страничните ефекти. От тази група е enfuvirtide (Fuzeon на Roche). Механизъм на действие. FIs действат екстрацелуларно, като предотвратяват свързването на HIV със CD4 или с друга таргетна клетка. Enfuvirtide блокира втората стъпка във фузионния път, като се свързва с HR1 участъка на гликопротеин 41 (gp41) на HIV-вируса. Резистентност. Тя се развива чрез замяна на аминокиселини в HR1 участъка на gp41. Фармакокинетика. Лечението с еnfuvirtide изисква подкожни инжекции два пъти на ден. Не е необходима промяна на дозата при пациенти с бъбречна недостатъчност или с лека до умерена чернодробна недостатъчност. Странични ефекти. Най-чести са реакциите на мястото на приложение – подкожни нодули, еритем, сърбеж, болка, екхимози. По-рядко се срещат диария, гадене, уморяемост. Описани са и редки случаи на реакции на свръхчувствителност. Корецепторни антагонисти От 2007 година е въведен в употреба maraviroc, разработен от Pfizer (Celsentri в Европа и Selzentry в САЩ), който е първият представител на този нов клас антиретровирусни средства. Механизъм на действие. Проникването на HIV в CD4-клетката е многоетапен процес, който се осъществява при взаимодействие на gp120 HIV-повърхностния протеин със CD4-рецептора, с участието и на хемокин корецептор (CCR5 или CXCR4). Така gp41 протеинът на HIV-вируса навлиза в клетката-гостоприемник и настъпва сливане на клетъчните мембрани. Maraviroc е малка молекула, която селективно и обратимо се свързва със CCR5 корецептора, като блокира сливането на клетъчните мембрани. Препаратът е ефективен срещу HIV-1 CCR5-тропни вируси. Резистентност. Тя се развива чрез замяна на една аминокиселина с друга в структурата на gp120. Фармакокинетика. Maraviroc се метаболизира чрез CYP3A4 - необходимо е адаптиране на дозата, когато се прилага в комбинация с инхибитори или индуктори на CYP3A4. Медикаментът има висок процент на свързване с плазмените протеини (75%). Странични ефекти. Кашлица, фебрилитет, инфекции на горните дихателни пътища, обрив, мускулно-скелетни симптоми, коремна болка, замаяност, постурална хипотензия, хепатотоксичност. (ЗВ) Използвани източници: 1. Clercq E. Antivirals: current state of the art. Future Virology 2008;3(4):393-405 www.futuremedicine.com 2. Rathbun C., Liedtke M., Lockhart S. et al. HIV, Antiretroviral Therapy. eMedicine Infectious Diseases http://emedicine.medscape.com 3. AIDS 2010. XVIII International AIDS Conference Vienna 18-23 July 2010 www.aidsmap.com/file/1050497/vienna_23_Fri_ENG_pdf.pdf