Новости в лечението за диабетната ретинопатия



01/11/2010
Предлагаме ви в резюмиран вид най-важното от системен обзор на новостите в етиологията, патогенезата, диагнозата и лечението на диабетната ретинопатия (DR), публикуван в списание Lancet (1): 1. Оптималният контрол на кръвната глюкоза, артериалното налягане, а вероятно и на липидните нарушения при пациентите с диабет е основен профилактичен метод за намаляване на риска за развитие и прогресиране на DR и свързаните с това микроваскуларно увреждане и ретинална дисфункция 2. Проведената навреме лазерна фотокоагулация е средство на първи избор за лечение на пролиферативната диабетна ретинопатия (PDR) и макулния едем, тъй като спира прогресирането (дори може да доведе до обратно развитие) на ретиналната неоваскуларизация. Тази интервенция запазва, но не възстановява загубата на зрение 3. Витректомията е основното хирургично лечение при селектирани болни с напреднала ретинопатия, довела до двете застрашаващи зрението усложнения – хеморагии в стъкловидното тяло и тракционно отлепване на ретината 4. Интраокуларното инжектиране на кортикостероиди* и инхибитори на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF)** може да бъде от полза при пациенти, при които конвенционалната терапия е неефективна 5. Интравитреалната апликация на дългодействащия кортикостероид triamcinolone, в допълнение на лазерната терапия, се свързва с временно подобряване на зрителната острота при пациентите с рефрактерен диабетен макулен едем (DME) 6. Бъдещи терапии, които се намират в различни етапи на развитие, са: инхибитори на други ангиогенни фактори като растежен хормон (GH) и инсулин-подобен растежен фактор (IGF); регенеративна и невропротективна терапия; нови локални средства (включително хирургични импланти с бавно освобождаване на кортикостероидите fluocinolone и dexamethazone. Епидемиология Честота: Диабетът може да засегне очите чрез различни механизми (включително катаракта), но диабетната ретинопатия е най-честата причина за сериозни очни усложнения, които водят до загуба на зрение (напреднала PDR или DME). Диабетната ретинопатия остава водеща причина за слепота в развитите страни. Една трета от пациентите с диабет развиват на даден етап от живота си DR, а тя е маркер за наличието на нефропатия, ендотелна дисфункция или на системни съдови усложнения (коронарна и мозъчносъдова болест). DR е индикатор за широкоразпространено микроваскуларно увреждане на таргетните органи при пациентите с диабет, което налага оценка на цялостния сърдечносъдов риск и наблюдение от страна на други специалисти. Диабетната ретинопатия развиват 40% от хората с диабет тип 2 (8% от тях - PDR) и 82% от тези с диабет тип 1 (42% - PDR). Данните от епидемиологичното проучване WESDR показват, че: 10-годишната честота на: - DR е 74%, като 64% от случаите с изходни изменения в ретината развиват по-сериозни лезии, които при 17% прогресират до PDR - DME е 20% при пациентите с диабет тип 1 и 14-25% при тези с диабет тип 2 25-годишната честота при болните с диабет тип 1 на: - DR е 97%, като 33-50% от тях развиват сериозни изменения в ретината, които при 43% прогресират до PDR - DME е 19% Рискови фактори: - Хипергликемия – понижаване на нивото на гликирания хемоглобин (показател за степента на контрол на кръвната глюкоза през изминалите два-три месеца) с 1% намалява риска за: развитие на DR - с 40%; прогресиране до PDR - с 25%; слепота - с 15% - Хипертония – понижаване на систолното артериално налягане с 10 mmHg намалява риска за прогресиране на DR с 35%, нужда от лазерна терапия с 25% и опасността за загуба на зрение - с 50%! - Други – дислипидемия; по-дълга диабетна анамнеза; етнически произход (установени са полиморфизми в гена, кодиращ ензима алдозоредуктаза, които вероятно предразполагат към развитието на микроангиопатии, но поддържането на добър гликемичен контрол и качеството на медицинските грижи вероятно играят по-важна роля); пубертет (повишен риск за развитие на DR с 30%); бременност (повишен риск за влошаване на DR); хирургично лечение на катаракта. Патогенеза на диабетната ретинопатия Хроничната хипергликемия отключва каскада от процеси, които водят до ендотелна дисфункция на съдовете на ретината, а тя причинява ретинална исхемия и повишена съдова пропускливост - двете ключови изменения за развитието на пролиферативна DR и диабетен макулен едем. Различни механизми, свързани с хроничната експозиция на високи нива на кръвната глюкоза, участват в патофизиологията на диабетната микроангиопатия (промотират съдова ендотелна дисфункция и ретинална исхемия) чрез: - влияние върху клетъчния метаболизъм - промяна в клетъчното сигнализиране и в синтеза на растежни фактори - оксидативен стрес - води до повишено образуване на свободни кислородни радикали в митохондриите, които водят до активиране на протеин киназа С и полиоловия път и до образуване на крайни продукти на напредналото гликиране и на съдов ендотелен растежен фактор - акумулиране на сорбитол - чрез активиране на полиоловия път, ензимът алдозоредуктаза превръща глюкозата в интрацелуларен сорбитол, който вероятно по осмотичен път може да уврежда ендотелните клетки и перицитите на ретината - натрупване на крайни продукти на напредналото гликиране (AGE), които водят до увреждане на перицитите, образуване на микроаневризми и съдова ендотелна дисфункция - активиране на протеин киназа С (PKC) в ретинните клетки – стимулира продукцията на протеини в екстрацелуларния матрикс и на вазоактивни медиатори, които водят до структурни (апоптоза на перицитите и задебеляване на базалната мембрана) и функционални (повишен съдов пермеабилитет) нарушения в ретината - хронично възпаление на ендотелните и невронните клетки на ретината, в следствие на нарушен баланс между невротрофини и инфламаторни медиатори - повишена активност на системата ренин-ангиотензин-алдостерон - причинява съдова ендотелна дисфункция и ретинална исхемия - увеличен синтез на съдов ендотелен растежен фактор (VEGF) от съдовите ендотелни клетки (участие на ангиотензин II), перицитите и пигментните епителни клетки, в отговор на ретиналната исхемия VEGF стимулира ангиогенезата (неоваскуларизацията) и повишава капилярната пропускливост, която е причина за появата на оток на ретината. Вътреочното инжектиране на растежния фактор увеличава тежестта на пролиферативната ретинопатия и макулния едем и обратно - лазерната фотокоагулация ги намалява. Независимо от многобройните доказателства за участието на VEGF в патогенезата на PDR, напоследък се откриват и нови, VEGF-независими механизми, които също играят роля в този процес. Еритропоетин е потенциален исхемия-индуциращ ангиогенен фактор, който действа независимо от VEGF. В експериментални модели инхибирането на еритропоетин е много ефективно за потискане на ретиналната неоваскуларизация. При пациенти с диабетна ретинопатия е установена много висока концентрация на екстрацелуларна карбоанхидраза (СА) в стъкловидното тяло. Вероятно това води до повишаване на рН и активиране на каликреин-медиираната протеолитична активност на кинина. Инхибирането на СА в експериментални модели води до намаляване на съдовия пермеабилитет на ретината. Въпреки тази информация, все още не е ясно дали локалните карбоанхидразни инхибитори, използвани успешно при глаукома за понижаване на вътреочното налягане, могат да бъдат ефективни и при пациентите с диабетна ретинопатия. Все повече се увеличават доказателствата в подкрепа на теорията, че възпалението участва в патогенезата на DR - хипергликемията или дислипидемия водят до взаимодействия между левкоцитите и ендотелните клетки и оттам - до микроваскуларни увреждания на ретината. Възможно е невроретиналната увреда да настъпва рано в хода на болестта, дори преди микроваскуларните промени. Диабетът намалява експресията на инсулинови рецептори в ретината и води до невродегенерация. Данните от експериментални проучвания показват, че се уврежда цялата невросензорна ретина поради ускорена апоптоза на невроните и промяна в клетъчния метаболизъм. Тези резултати повдигат въпроса дали диабетната ретинопатия не е сензорна невропатия. Уточняване на механизмите, чрез които диабетът уврежда невронните клетки на ретина, може да доведе до разработването на ефективни невропротектори за лечение на DR. Соматостатин, например, има антиангиогенен и невропротективен ефект върху ретината. Резултатите от пилотно рандомизирано клинично проучване показаха, че подкожното инжектиране на octreotide забавя прогресията на пролиферативната DR, необходимостта от лазерна терапия и намалява появата на кръвоизливи в стъкловидното тяло. Дилатацията на артериолите в ретината е ранен физиологичен индикатор за нарушена авторегулация и микроваскуларна дисфункция при диабет тип 1 или тип 2. Разширението на артериолите води до нарастване на капилярното налягане, дилатация на капилярите (микроаневризми), изтичане (leakage) с оток, твърди ексудати и руптура (хеморагии). Докато дилатацията на артериолите в ретината е ранен субклиничен маркер за микроваскуларна дисфункция, предхождаща развитието на непролиферативната диабетна ретинопатия, то дилатацията на венулите е белег за прогресиране на DR към пролиферативен стадий (поява на неоваскуларизация). Клинично диабетната ретинопатия се изявява с влошаване на зрението в следствие на макулопатия (едем и исхемия на макулата) и неоваскуларизация. Усложненията на напредналата пролиферативна DR като кръвоизливи в стъкловидното тяло и тракционно отлепване на ретината (поради прогресиращата фиброза) и на ириса (неоваскуларна глаукома) могат да причинят загуба на зрението. Диагноза на диабетната ретинопатия Изследването на окото чрез директна офталмоскопия позволява адекватна оценка на белезите на диабетната ретинопатия. Въпреки че зрителната острота е важен клиничен белег, понякога диабетната ретинопатия може да бъде без симптоми на зрителни нарушения. Изследването на периферните участъци на очното дъно, особено при пациенти с диабет тип 1, е важно за обективизиране на ретиналната исхемия и неоваскуларизация. Класическите белези на непролиферативната диабетна ретинопатия са: микроаневризми, хеморагии, твърди ексудати (липидни отлагания), меки ексудати, дилатация на венозните съдове и интраретинални микроваскуларни нарушения. Макулният едем е важен белег, който подлежи на оценка отделно от стадиите на ретинопатия. Образното изследване при диабетна ретинопатия е с нарастваща значимост за скрининг, диагноза и контролно наблюдение. В продължение на десетилетия флуоресцентната ангиография е метод на избор за изобразяване на съдовете на ретината. Микроаневризмите и повишеният капилярен пермеабилитет са най-ранните доловими промени. Липсата на перфузия на капилярите в отделни зони е белег на исхемия на ретината, докато увеличаването на фовеалната аваскуларна зона – на макулна исхемия. Диабетният макулен едем може да бъде фокален (сълзене от микроаневризма) или дифузен (генерализирана деструкция на кръвно-ретинната бариера). Оптичната кохерентна томография (OCТ) осигурява триизмерно или многосрезово, с висока разделителна способност, изобразяване на хистологичните промени в съдовете на ретината и нейната дебелина, което подпомага проследяването на прогресията на болестта и избора на подходящ метод на лечение. Лечение на диабетната ретинопатия Настоящите препоръки за оптимална грижа за очите при хора с диабет включват стриктен гликемичен контрол и контрол на артериалното налягане, в съчетание с лазерна терапия, при необходимост. Въпреки това, остават няколко ключови въпроса: кои са прицелните стойности на кръвната глюкоза и на артериалното налягане, които осигуряват ефективна превенция на развитието и прогресирането на диабетната ретинопатия; има ли глюкозопонижаващи средства, които да са по-ефективни от останалите; каква е ролята на липидопонижаващите медикаменти? Дългогодишни проспективни проучвания като DCCT (диабет тип 1) и UKPDS (диабет тип 2) потвърдиха необходимостта от стриктен контрол на кръвната глюкоза (HbA1c <7%) за намаляване на риска за поява и прогресия на DR. Артериалната хипертония влошава ретинопатията поради повишения кръвоток и механичната увреда (разтягане) на съдовите ендотелни клетки, а това стимулира освобождаването на VEGF. Инхибиторите на ренин-ангиотензин- алдостероновата система (RAAS), освен хипотензивно действие, имат и други благоприятни ефекти. Данни от проучването EUCLID показват, че АСЕ инхибиторът lisinopril редуцира риска за диабетна ретинопатия с 50%, а за пролиферативна ретинопатия - с 80%. В проучването DIRECT ангиотензин рецепторният блокер (ARB) candesartan бе свързан с намаляване на риска за развитие на ретинопатия с 18-35% при пациенти с диабет тип 1 и с повишена с 34% честота на регресия при болни с диабет тип 2. Изследването RAAS посочи, че при пациенти с диабет тип 1 enalapril намалява риска за прогресия на ретинопатията с 65% и losartan – със 70%. Тези данни потвърждават, че инхибиторите на RAAS са предпочитаните медикаменти за контрол на артериалното налягане при пациентите с диабет поради свързаното с тях намаление на риска за развитие на DR. В проучването DCCT беше доказано, че тежестта диабетната ретинопатия се увеличава правопропорционално с повишаване на нивата на триглицеридите и обратнопропорционално с намаляване на нивата на HDL-холестерола. По данни от изследването FIELD, лечението с липидомодифициращото средство fenofibrate намалява при пациенти с диабет тип 2 нуждата от лазерна терапия поради заплашваща зрението ретинопатия с 31%. Два вида лазерна терапия остават средство на първи избор за лечение на: - пролиферативна ретинопатия - панретинална фотокоагулация (с изключение на макулата) - диабетен макулен едем - фокална лазерна фотокоагулация Проучванията DRS (Diabetic Retinopathy Study) и ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy) показаха ползата от лазерната фотокоагулация, като в бъдеще целта трябва да бъде намаляване на съпътстващата тъканна деструкция. Витректомията е основният хирургичен метод за лечение на водещите до загуба на зрение усложнения на напредналата ДР – персистираща витреална хеморагия и тракционно отлепване на ретината. Тя, обаче, има редица странични ефекти и води до повишен риск за неоваскуларизация на ириса и катаракта. Методът се прилага и при рефрактерен на лазерна терапия макулен едем, особено при данни за тракция на макулата (витреомакуларна тракция, образуване на епиретинална мембрана и тракционно ретинно отлепване близо до макулата). Инхибиторина VEGF Тези медикаменти водят до забавяне на прогресията на исхемия-индуцираната неоваскуларизация и вероятно могат да спрат или дори да предизвикат обратно развитие на пролиферативната ретинопатия и макулния едем. По-голямата част от проучванията по тази тема показаха високата ефективност на инхибиторите на VEGF (bevacizumab), за лечение на диабетен макулен едем и пролиферативна ретинопатия. Тяхното директно инжектиране в стъкловидното тяло постига максимална локална ефикасност при минимални системни нежелани странични ефекти. При сравнение на самостоятелната лазерна фотокоагулация и съчетанието й с интравитреално инжектиране на анти-VEGF средството ranibizumab*** е наблюдава значително подобрение на зрителната острота. Ефектът се запазва и на втората година след комбинираното лечение, без да се регистрират значими системни странични ефекти. Пероралният инхибитор на изоформата бета на протеинкиназа С (РКС) ruboxistaurin****(32 mg/ден) повлиява благоприятно ретинопатията и диабетния макулен едем, показаха данните от две клинични проучвания. Необходими са допълнителни изследвания, които да потвърдят ползите от ruboxistaurin. Нови таргетни терапии, насочени към отделните патогенетични механизми, водещи до ретинна неоваскуларизация и макулен едем, ще доведат до успех в лечението на диабетната ретинопатия и свързаната с нея загуба на зрение. (ОИ) * triamcinolone acetonide (Ketalog на BMS); dexamethazone (Ozurdex на Allergan) **bevacizumab (Avastin на Genentech/Roche) ***ranibizumab (Lucentis на Novartis) е одобрен за лечение на неоваскуларна (влажна) възрастово-обусловена макулна дегенерация ****ruboxistaurin (Arxxant на Eli Lilly, произнася се Аркзонт) РКС е група от 13 ензима (чиято функция е стимулирана от хипергликемия-индуцираната синтеза на диацилглицерол), като бета-изоформата се свързва най-пряко с развитието на диабетната ретинопатия. Активирането на РКС увеличава съдовия пермеабилитет, неоваскуларизацията и ретиналния кръвоток. Повлиява благоприятно ретинопатията и диабетния макулен едем Използван източник: 1. Cheung N., Mitchell P., Wong T. Diabetic retinopathy. Lancet 2010, 376 (9735): 124-136 www.thelancet.com