Клиничен случай: Идиопатична интракраниална хипертензия – проява на болестта на Addison



01/11/2010
24-годишна жена е приета в спешно отделение по повод на внезапен епизод на гадене, повръщане и колапс, настъпили по време на работа. Пациентката е без анамнеза за заболявания и не приема медикаменти, има нормален индекс на телесна маса (21 kg/m2), нормална телесна температура и артериално налягане 103/56 mm Hg (1). По време на прегледа болната е сънлива, но липсват признаци на локални нарушения на периферната и централна нервна система. Биохимичният анализ показва ниски серумни нива на натрий - 127 mmol/l и калий - 3.2 mmol/l, като стойностите на останалите показатели са нормални (урея 3.8 mmol/l, креатинин 77 mcmol/l и кръвна глюкоза 4.1 mmol/l). Нивата на възпалителните маркери (левкоцити и С-реактивен протеин) са нормални. Компютърната томография (CT) и магнитно резонансното изобразяване (MRI) на мозъка показват нормални размери на стомахчетата, липса на локални лезии или обемни процеси. При провеждането на лумбална пункция е измерено повишено ликворно налягане, а микроскопското изследване на цереброспиналната течност показва два левкоцита в един mm3, <1 еритроцит в 1 mm3 и липса на патогенни микроорганизми. Биохимичният анализ на ликвора установява: протеин 0.4 g/l и глюкоза 3.2 mmol/l. Поради сънливостта на болната, тя е приета в интензивно отделение с работна диагноза - остър менингоенцефалит с вторичен синдром на неадекватен отговор към антидиуретичния хормон. Назначена е терапия с антибиотици и acyclovir, както и интравенозни вливания. В рамките на 24 часа, състоянието на пациентката се подобрява. По време на клиничния преглед, тя споделя, че от няколко месеца чувства обща умора, понякога заспива по време на работа и има интермитентно главоболие. След допълнителна консултация с невролог по повод на повишеното вътречерепно налягане при нормални СТ, MRI и анализ на ликвор, при болната е назначено лечение с acetazolamide (инхибитор на ензима карбоанхидраза) 250 mg/ден и е поставена диагнозата идиопатична интракраниална хипертония (ИИХ). Изследванията за зрителна острота и зрително поле (Goldmann perimetry, manual kinetic visual fields) не откриват патологични отклонения. При допълнителния оглед на кожата се установява генерализирана хиперпигментация с лицева мелазма. При проведения кратък тест със synacthen 250 mcg (Short Synacthen Tests - SST) се потвърждава диагнозата надбъбречна недостатъчност с базален кортизол 231 nmol/l, на 30 минута - 265 nmol/l и на 60 минута - 200 nmol/l. При повторния SST се измерват нива на базален кортизол - 138 nmol/l и на 30 минута -159 nmol/l. Надбъбречните антитела са отрицателни. Плазменият адренокортикотропен хормон (ACTH) е повишен >278 pmol/l, което насочило клиницистите към първична адренална недостатъчност. Започната е терапия с глюкокортикоид (hydrocortisone 10 mg два пъти дневно) и минералкортикоид fludrocortisone 50 mcg/ден. Две седмици по-късно при пациентката е постигнато значимо подобрение на състоянието и понижено ликворно налягане. Приемът на аcetazolamide е преустановен след три месеца като повторни контролни прегледи са проведени на шестия и 12-ия месец. Болната е продължила да бъде на заместително лечение с hydrocortisone и fludrocortisone. Обсъждане ИИХ се дефинира като клиничен синдром на повишено вътречерепно налягане при липса на мозъчен тумор или на вътречерепен кръвоизлив, или на друг причинен фактор и без разширяване на мозъчните вентрикули. Въпреки че ИИХ често води до оток на папилата, това не е абсолютно изискване за поставяне на диагнозата. В миналото, ИИХ е била класифицирана към мозъчните псевдотумори, а по-късно - към доброкачествената интракраниална хипертония (и двата термина са изоставени, тъй като някои от пациентите развиват зрителни увреждания или загуба на зрението). ИИХ често се асоциира с наднормено тегло или с прием на лекарства: антибиотици (тетрациклини, nitrofurantoin и налидиксова киселина), amiodarone, cyclosporin, системни и локални кортикостероиди, перорални контрацептиви. Макар и рядко, ИИХ е наблюдавана при пациенти с ендокринни нарушения като синдрома на Cushing и болест на Graves, както и при терапия с тироксин или с растежен хормон. Има общо три докладвани случая на ИИХ при пациенти с болест на Addison – един при възрастен пациент и два при деца. Болестта на Addison може да бъде дълго време неразпозната до изявата на остра надбъбречна недостатъчност, провокирана от остър стрес. Идиопатичната интракраниална хипертония (хипертензия), макар и рядко, може да бъде свързана с болестта на Addison и също да се прояви като остро нарушение. Връзката между двете нарушения се дължи на повишените нива на аргинин-вазопресин (AVP) в серума и в цереброспиналната течност (CSF) в отговор на глюкокортикоидната недостатъчност. Въпреки че патофизиологията на ИИХ е неясна, механизмите, които вероятно са отговорни за нейното развитие, са повишена продукция и намалена абсорбция на CSF или повишено мозъчно венозно налягане, водещо до вторично увеличаване на налягането на CSF. Дефицитното състояние на глюко- и минералкортикоиди е съпроводено с постоянна свръхпродукция на антидиуретичен хормон (ADH), която води до интракраниална хипертония и е основен фактор в развитието на ИИХ при болни с Addison. В ликвора на пациенти с ИИХ се установят по-високи нива на аргинин-вазопресин (AVP) в сравнение със здравите контроли. Най-вероятното обяснение на този факт е, че глюкокортикоидният дефицит води до повишаване на плазмените нива на AVP поради непрекъсната хиперсекреция на AVP (въпреки плазмената дилуция), което отключва развитието на ИИХ при пациентите с болест на Addison. Надбъбречната недостатъчност може да се прояви като дефект на всички нива на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос. Първичната адренална недостатъчност се дължи на прогресиращо разрушаване на кората на надбъбречната жлеза, което води до намалена или липсваща секреция на кортизол, алдостерон и полови хормони. Нарушението се изявява клинично при деструкция на 90% от кортекса (2). Типични клинични симптоми са: артериална хипотония (систолно налягане под 100 mm Hg), анорексия, гадене, повръщане, загуба на тегло (от 1 до 15 kg), мускулна слабост, умора и хиперпигментация на кожата в резултат на повишените плазмени нива на адренокортикотропен хормон (АСТН), който стимулира меланоцитите в базалния слой на епидермиса. Гаденето, повръщането, болките в корема се срещат при около 90% от пациентите и обикновено предшестват адреналната (адисоновата) криза. Диария се наблюдава при около 20% от болните. АСТН и меланоцито-стимулиращият хормон (MSH) са два компонента на един и същ прогениторен хормон. Увеличените нива на MSH водят до характерната за състоянието хиперпигментация на лигавицата на устната кухина и кожата, която обикновено се наблюдава при първична адренална недостатъчност. Хипокортизолизмът може да се дължи на: - хронична първична надбъбречна недостатъчност или болест на Addison - причината за засягане на кортекса на жлезата са автоимунни заболявания (80%) или дегенеративни процеси (20%) - туберкулоза или туморни метастази. Разрушаването на надбъбречната кора може да е причинено както от изолиран, така и от мултиорганен процес (част от унаследен автоимунен полигландуларен синдром, водещ до комбинирана хипофункция на няколко жлези с вътрешна секреция, автоимунна ендокринопатия) - при тези случаи се установяват повишени титри на различни органно-специфични антитела и фамилна анамнеза за автоимунни заболявания. - хронична вторична надбъбречна недостатъчност или „бял Addison” - дължи се на процеси, водещи до намалена секреция на АСТН от хипофизата (хипофизарни тумори, хипоталамични лезии, след глюкокортикоидна терапия), амилоидоза на жлезата - адренална криза или остра надбъбречна недостатъчност - дължи се на двустранна адреналектомия, хеморагичен инфаркт на жлезата (синдром на Waterhouse-Frederiksen, фулминантна септична пурпура) при менингококов сепсис, кръвоизливи в следствие на употребата на антикоагуланти, тромбози при антифосфолипиден синдром, хипофизарна недостатъчност след раждане (синдром на Sheehan). Най-характерното изменение на кожата при болестта на Addison е хиперпигментацията на кожата (наблюдава се при 95% от пациентите), която може да бъде придружена от намалено пубисно и аксиларно окосмяване при жените, витилиго на описаните от д-р Адисон области на тялото, дехидратация и хипотония. Патогномоничен признак на заболяването е хиперпигментацията на лигавицата на устната кухина. Могат да се наблюдават депресия, раздразнителност и намаляване на концентрацията, които често се обясняват с тежък депресивен епизод или с друго психиатрично разстройство, което води до забавяне на диагнозата на подлежащото ендокринно заболяване. Оценката на пациенти със съмнение за болест на Addison включва диагностициране на надбъбречна недостатъчност, след това локализиране на мястото на дефекта в хипоталамо-хипофизната ос и неговата етиология. Необходимо е изследване на серумните електролити. Поради липсата на алдостерон често се наблюдава хипонатриемия (при 90% от пациентите), хипохлория и хиперкалиемия (при 60-70%), като нормалните нива на калий не изключват болестта. Хиперкалциемията е необичайна и се установява при 5-10% от болните. Скрининг тест за надбъбречна недостатъчност е изследване на серумните нива на кортизола в ранните сутрешни часове (около 4:00), въпреки че някои специалисти препоръчват изследване на нивото на АСТН. Поради циркадният ритъм на кортизола, кръв трябва да бъде изследвана, когато нивата на хормона са най-високи, обикновено това е сутрин между 4:00 и 6:00 часа. Сутрешни нива на кортизола по-високи от 524 nmol/l (референтни стойности 140-690 nmol/l) се считат за нормални и не е необходимо провеждане на други тестове. Стойности по-ниски от 82.7 nmol/l са диагностични за болестта на Addison, а тези в интервала от 82.7-524 nmol/l са неопределени и изискват допълнителни тестове. Хипоталамо-хипофизната ос се оценява с помощта на три теста: - стимулационен тест със синтетичен АСТН (synacthen) - тест за инсулинова толерантност - тест с metyrapone При болестта на Addison, екскрецията на 17-кетостероидите и 17-хидроксистероидите в урината е много ниска.След стимулиране на надбъбречната кора с депо АСТН (synacthen) не се наблюдава значимо повишаване на уринната екскреция. Тази стимулация не води и до отчетливо повишаване на серумните нива на кортизола. Нивото на АСТН в циркулацията е високо поради ниското съдържание на кортизол и запазената отрицателна обратна връзка (първична адренална недостатъчност), докато при вторична и третична - то е понижено. При теста с metyrapone (инхибитор на синтеза на кортикостероиди) не настъпва повишение на АСТН при хипофизарна лезия, а след тест с кортикотропин-освобождаващия хормон (CRH) - АСТН се повишава при хипоталамична лезия. Тестът за инсулинова толерантност се основава на предизвикания хипогликемичен стрес, който води до продукцията на кортизол. Той се осъществява чрез интравенозно вливане на инсулин в концентрация от 0.1-0.15 U/kg. Нива на кортизола по-ниски от 500 nmol/l и серумна глюкоза по-ниска от 2.2 mmol/l показват адренална недостатъчност. Компютърната томография (CT) и магнитно резонансното изобразяване (MRI) показват намаление на размера на надбъбречните жлези при пациенти с автоимунна деструкция и повишение на размера при болни с инфекция. Откриването на калцификати при СТ насочва към надбъбречна недостатъчност, причинена от туберкулоза. И СТ и MRI са методи за изобразяване на кръвоизливи в надбъбречните жлези. MRI превъзхожда СТ за визуализиране на обемни процеси в жлезите, но не може да различи техния произход - туморно образувание или друг болестен процес. Хистологичите резултати се различават в зависимост от причината за разрушаване на жлезата: - Автоимунните процеси се характеризират с лимфоцитни инфилтрати. Клетките на кортекса показват повишена цитоплазмена и нуклеарна атопия, дължаща се на продължителната стимулация с АСТН - Неказеозните грануломи се откриват при саркоидоза или злокачествено заболяване, а казеозните - при туберкулоза. Терапията е заместителна и продължава цял живот. При оптимално дозиране на кортикостероидите се наблюдават минимални нежелани лекарствени реакции. Недостатъчната доза на глюкокортикоидите не може да коригира надбъбречната недостатъчност. Нощната хипогликемия може да доведе до загуба на съзнание, а предозирането на глюкокортикоидите - до наддаване на тегло, повишаване на артериалното налягане и развитието на остеопороза. Овладяването на симптомите и корекцията на електролитните нарушения са показатели за ефективността на лечението. При болни с повишен риск за остеопороза мониторирането на серумните и уринните нива на кортизола позволява още по-прецизно дозиране на стероидите. Титрирането на минералкортикостероидите се постига чрез контрол на нивата на електролитите и плазмените концентрации на ренина. Слабост, понижено диастолно артериално налягане, ниски нива на серумен натрий и повишени плазмени нива на ренина, се наблюдават при недостатъчна доза на fludrocortisone, а понижените нива на серумния калий могат да бъдат индикатор за предозиране. Дозировка на кортикостероидите: - глюкокортикоиди - използват се синтетични версии на кортизола и кортизона и техните аналози – рrednisone (дехидратиран аналог на кортизона) и рrednisolonе (дехидратиран аналог на хидрокортизона). Обичайната доза е 10 mg, разделена на два приема – 7.5 mg сутрин и 2.5 mg вечер. - минералкортикоиди – дефицитът им се покрива с 9-алфа-флуорокортизон (Cortineff на Ciech Polfa) в дозировка от 0.05 до 0.2 mg/ден Адреналната криза се изявява с хипотония или хипотоничен шок, като клиничната картина може да се усложни и от подлежащото заболяване. Тя трябва да се подозира при пациенти с необяснима хипотония особено при наличието на симптоми на надбъбречна недостатъчност (слабост и лесна умора, пигментиране на кожата и лигавиците, загуба на тегло, дехидратация) (3). По-рядко може да се наблюдава стомашен дискомфорт - гадене, повръщане, болки. Серумният натрий е понижен, а серумният калий - повишен. Плазменият кортизол е понижен. За поставяне на диагнозата е необходимо да се изследва плазменото ниво на АСТН, което при първична надбъбречна недостатъчност е повишено, докато при вторична и третична - понижено. Провежда се кратък тест с АСТН и се измерва серумният кортизол – при болестта на Addison базалните стойности са понижени и не се повишават след стимулацията с АСТН (нормално стойностите се увеличават най-малко със 190 nmol/l). Това се отнася и за персистираща от по-дълго време вторична надбъбречна недостатъчност, при която, в резултат на липсващата стимулация с АСТН, се стига до атрофия на надбъбречните жлези. Лечението на адреналната криза се започва незабавно след взимането на кръв за определянето на кортизола и АСТН. Включват се инфузии с физиологичен разтвор, приблизително 2 l за 24 часа и 5% разтвор на глюкоза, приблизително 1 l за 24 часа. Общото количество на вливанията се определя от централното венозно налягане и от нивото на кръвната глюкоза. Не трябва да се прилагат разтвори, които съдържат калиеви йони. Hydrocortisone се назначава болус (100 mg интравенозно), последван от инфузионно вливане на 150-300 mg/ден за 2-3 дни, след което се преминава на перорална терапия. Алтернативно средство на лечение е dexamethasone болус, в дозировка 4 mg i.v., който, за разлика от hydrocortisone, не влияе върху теста за определяне на кортизоловото ниво. Препоръчва се назначаване на минералкортикоида fludrocortisone acetate в дозировка 0.1 mg/ден. Проучване установи, че приложението на hydrocortisone 50 mg на всеки шест часа с добавяне на fludrocortisone 50 mg/ден намалява смъртността при пациентите със септичен шок (4). (КП) Използвани източници: 1. Sharma D., Mukherjee R., Moore P. et al. Addison’s disease presenting with idiopathic intracranial hypertension in 24-year-old woman: a case report. Journal of Medical Case Reports 2010, 4:60 www.jmedicalcasereports.com/content/4/1/60 2. Pearce J.Thomas Addison (1793-1860). J R Soc Med. 2004 June; 97(6): 297–300 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1079500 3. Liotta E., Elston D., Brough A. Addison disease. eMedicine Dermatology 2010 http://emedicine.medscape.com/article/1096911-overview 3. Павлова К. Спешни състояния в ендокринологията. МД 2008; брой 3, май http://mbd.protos.bg 4. Annane D., Sebille V., Charpentier C. et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002;288:862-871 http://jama.ama-assn.org