Хронични хепатити В и С – новости в терапията



01/11/2010
Средства за лечение на хронична активна HBV инфекция Провеждането на лечение е показано при пациенти с данни за хроничен активен хепатит B (HBV) като (1): - повишени нива на серумна аланинаминотрансфераза (ALАT)>2 пъти над горната референтна стойност при две изследвания, проведени за период от шест месеца (маркер за биохимична активност) - активна вирусна репликация - повишена HBV ДНК (висок вирусен товар) - при HBeAg (+) положителни пациенти - стойности >20 000 IU/ml (100 000 копия/ml) - при HBeAg (-) отрицателни пациенти - стойности =/>20 00 IU/ml (10 000 копия/ml) - хистологична активност (данни за чернодробно възпаление и фиброза) Лечението на хроничната HBV инфекция има за цел да доведе до нормализиране на чернодробните трансаминази и до намаляване на вирусната репликация (виремията). Терапията се провежда с: - интерферони - конвенционален интерферон алфа (IFN) - interferon alfa-2b (Intron A на Schering-Plough*) или с пегилиран интерферон - peginterferon (pegINF) alfa-2а (Pegasys на Roche) - перорални нуклеозидни аналози – lamivudine (Epivir-HBV на GSK), entecavir (Baraclude на Bristol-Myers Squibb), tenovir (Viread на Gilead Sciences), adefovir (Hepsera на Gilead Sciences) и telbivudine (Sebivo/Tyzeka на Novartis) (2). Публикуваните данни от проучвания сочат, че след лечение с IFN-alfa-2b (5 милиона UI/ден или 10 милиона UI три пъти седмично за четири месеца), HBV ДНК и HBeAg не се установяват при 30-40% от пациентите. Освен това при 10% от лекуваните настъпва сероконверсия от HBsAg към HBsAb (anti-HBs антитела) – серологични маркери за ерадикация на инфекцията. Високите стойности на аминотрансферазите, ниският вирусен товар и инфекцията с така наречения „див тип” вирус са прогностични маркери за добър отговор към лечението с IFN-alfa. Лечението с peginterferon за период от 48 седмици води до HBeAg сероконверсия при около 27% от лекуваните, а при 25% - до загуба на HBV ДНК. При удължаване на лечението с още 48 седмици, процентът на HBeAg сероконверсия достига до 32. Когато пациенти с HBeAg-негативен хроничен хепатит B проведат 48-седмично лечение с pegINF alfa-2а, това води до увеличен процент на случаите, при които не се установява вирусен товар шест месеца след приключване на терапията - 19%, спрямо 7% след монотерапия с lamivudine. Нуклеозидните аналози инхибират активната репликация на HBV в цитоплазмата на хепатоцитите, блокирайки HBV полимеразата. Те не оказват влияние върху Т-клетъчния имунитет (за разлика от интерфероните). Lamivudine инхибира вирусната полимераза. Той е ефективен и при болни, които не отговарят на лечението с IFN-a (инфектирани с така наречените precore-мутанти**). Приложението му в доза 100 mg/ден води до сероконверсия от HBeAg към HBeAb при 16-18% от случаите, до загуба на HBeAg – при 30-33%, до нормализиране на стойностите на аминотрансферазите - при 40-50% от пациентите. Хистологично подобрение (намаление на индекса за хистологична активност с >2 точки) се наблюдава при 50% от пациентите, приемащи този медикамент. Негов недостатък е по-голямата вероятност за развитие на резистентност на HBV, особено при продължително приложение . Entecavir ефективно се фосфорилира до активната трифосфатна (TP) форма, която има вътреклетъчен полуживот от 15 часа. Инхибира вирусната полимераза. Baraclude е показан за лечение на хронична HBV инфекция при възрастни HbeAg(+) и HBeAg(-) пациенти с компенсирано чернодробно заболяване и данни за активна вирусна репликация, персистиращо повишение на нивата на ALAT и хистологични данни за активно възпаление и/или фиброза. Entecavir е най-ефективен за подобряване на хистологичните изменения в черния дроб (56%), намаляване на HBV ДНК (61%), нормализиране на ALАT (70%) и загуба на HBsAg (1%). Приложението на 0.5 mg entecavir при пациенти, които не са лекувани с други нуклеозидни аналози, води до по-изразено намаление на хистологичната активност, вирусния товар, както и на стойностите на чернодробните трансаминази, в сравнение с лечението с lamivudine 100 mg. За две години, откакто се използва еntecavir, все още няма данни за развитие на резистентност към него. Tenofovir e ефективен при HBeAg (+) пациенти за супресия на вирусната репликация (негативиране на HBV DNA при 88%), нормализиране на ALAT (66%), HBeAg сероконверсия (20%) и загуба на HBsAg (5%). Освен това, той води до подобряване на хистологичните изменения в черния дроб, включително до намаляване на фиброзата (53%). При HBeAg-негативни пациенти, медикаментът е най-ефективен за намаление на HBV ДНК до недоловими стойности (94%), подобряване на чернодробната хистология (65%) и нормализиране на ALАT (73%). Аdefovir е мощен инхибитор на вирусната полимераза. Честотата на развитие на резистентност към него е 4-6% след три години и 30% след петгодишно лечение. Оптималната доза е 10 mg/ден, по-високите дози са нефротоксични. Резултатите от клинични проучвания показаха, че лечението с adefovir за 48 седмици води до намаление на вирусния товар и нормализиране на трансаминазите (при 48% от HBeAg-позитивните и при 72% от HBeAg негативните пациенти), както и до хистологично подобрение при над 50%. Telbivudine превъзхожда lamivudine за лечение на хроничен хепатит В, показаха резултатите от проучването GLOBE, в което двете антивирусни средства са сравнени директно за период от две години (104 седмици) при HBeAg-позитивни и HBeAg-негативни пациенти. Терапевтичният отговор към лечението с нуклеозидни/нуклеотидни аналози се оценява чрез степента на супресия на HBV-ДНК, нормализиране на аланин-аминотрансферазата (ALАT) и загуба на HbeAg. Entecavir и tenovir са антивирусни средства на първи избор през първата година от лечението на активния хроничен хепатит В поради най-високата им ефективност за супресия на вирусната репликация при малка вероятност за развитие на резистентност. Те предлагат най-добро съотношение полза/цена (4). Средства за лечение на хронична HСV инфекция Терапия на хроничния хепатит C (HСV) се препоръчва при пациенти с повишени стойности на ALАT, които: - имат положителни анти-HCV антитела и положителна серумна HCV РНК - имат данни за хистологична активност, въпреки че тя не е задължителна - нямат противопоказания за лечение Настоящите препоръки за терапия на хроничната HСV инфекция включват 24-седмично лечение с peginterferon alfa-2b (PegIntron на Schering-Plough) или peginterferon alfa-2a (Pegasys на Roche) и ribavirin (Rebetol на Schering-Plough или Copegus на Roche) за генотипове 2 и 3, и 48-седмично лечение за генотипове 1 и 4. Противовирусни средства, които са в период на изследване за лечение на HCV, са протеазните инхибитори - boceprevir (Schering-Plough) и telaprevir (Vertex Pharma и Johnson & Johnson). (ЗВ) * Intron A, PegInron и Rebetol са запазени търговски имена на Schering-Plaugh (вече подразделение на MSD) ** Така наречените pre-core мутанти на HBV са неспособени да произвеждат HBeAg. Пациентите, инфектирани с този вариант на вируса, са с хепатит В, но не се установява наличие на HBeAg в серума. Прогнозата е неблагоприятна, отговорът към лечението с IFN-alpha е недостатъчен и често се стига до сериозно чернодробно увреждане. При инфектираните с дивия тип HBV клиничното протичане е по-леко и терапията с интерферон е по-ефективна. Използвани източници: 1. Антонов К. Съвременно лечение на хепатит В www.hepactive.org/content/articles/treatment/treatment_of_hepatitis_b_doc_antonov 2. Wolf D. Hepatitis, Viral. eMedicine Gastroenterology 3. Yeung L., Roberts E. Current issues in the management of paediatric viral hepatitis. Liver International. 2010;30(1):5-18 www3.interscience.wiley.com 4. Woo G., Tomlinson G., Nishikawa Y. et al. Heathcote E. Krahn M. Tenofovir and entecavir are the most effective antiviral agents for chronic hepatitis B: A Systematic review and bayesian meta-analyses. Gastroenterology 2010;139(4):1218-1229 www.gastrojournal.org