Нови перорални антикоагуланти в ортопедията и хирургията



01/09/2010
Следоперативният венозен тромбемболизъм (ВТЕ) е значим проблем при големи оперативни интервенции. Ортопедията, травматологията, голямата коремна хирургия, гинекологията, неврохирургията и урологията носят абсолютен риск за дълбока венозна тромбоза (ДВТ) между 15% и 60% при хоспитализирани пациенти без тромбопрофилактика. Антикоагулантната терапия е в основата за превенция на риска за тромбемболични усложнения (1). Стандартите на American College of Chest Physicians (ACCP) и International Consensus Statement (ICS) препоръчват прилагането на антикоагулантна терапия - основно нискомолекулни хепарини (LMWH), нефракциониран heparin (UFH) и fondaparinux (индиректен инхибитор на фактор Ха)*, при повечето хирургични пациенти. ICS препоръчва UFH, LMWH или интермитентна пневматична компресия на долните крайници в зависимост от конкретната ситуация и степента на риска за венозен тромбемболизъм (ВТЕ). При умерен риск за ВТЕ, ACCP препоръчва използването на профилактични дози UFH (5000 IU два пъти дневно, s.c.), LMWH (3400 U дневно). При пациенти след протезиране на тазобедрена или колянна става се препоръчва приложение на LMWH, fondaparinux или антагонист на витамин К (VKA) за период >10 дни. Указанията на ACCP предполагат рутинното приложение на fondaparinux или ниски дози UFH при операции по повод на бедрени фрактури. Използването на тромбопрофилактика след дехоспитализацията е с доказана ефективност и безопасност за намаляване на риска за ВТЕ. Според ACCP, съотношението полза/риск е в подкрепа на удължената антитромботична профилактика. От друга страна, American Academy of Orthopedic Surgeons (AAOS) е единствената организация, която препоръчва добавянето на Aspirin към LMWH, пентазахаридите и warfarin за превенция на ВТЕ при пациенти, подложени на артропластика на тазобедрена или коленна става. Трябва да се има предвид, че тези препоръки са базирани предимно на консенсуси, поради което са с по-малка тежест от тези на ACCP (които са доказателствено базирани). Стандартите на AAOS са фокусирани предимно върху превенцията на симптоматична белодробна емболия (БЕ) и по-малко върху ДВТ, пост-тромботичен синдром или индуцирана от ДВТ парадоксална емболизация, водеща до нехеморагичен инсулт. Указанията на ACCP обхващат превенцията на всички венозни тромботични и емболични инциденти. Пероралният антикоугалент (VKA) warfarin е с доказан ефект в ортопедията, но от чисто практическа гледна точка, неговото приложение е ограничено при рутинни ортопедични операции. VKA имат някои недостатъци, които намаляват тяхната ефективност в следоперативния период - нежелани лекарствени взаимодействия, тесен терапевтичен прозорец и непредвидим антикоагулантен ефект, който налага често мониториране (поддържане на INR в допустимите граници). Приложението на warfarin e свързано с риск за значими или фатални кръвоизливи, които най-често се развиват в началния период на лечението с него или при високи дози, като това предупреждение бе включено в лекарствената инструкция на този перорален антикоагулант. Резултатите от проучването IN-RANGE при амбулаторни пациенти показа, че болните имат сериозен проблем за поддържането на комплаянс, което има негативен ефект върху антитромботичната профилактика. Въпреки това, warfarin все още се предпочита от някои ортопеди и има клас 1А препоръки в указанията на ACCP. Разработването на нови антикоагуланти е фокусирано върху блокирането на специфични прокоагулантни комплекси, които са от ключово значение в процеса на коагулация (инициация на коагулацията, превенция на разпространението на процеса или инхибиране на тромбина). В зависимост от механизмите на действие, новите класове перорални антикоагуланти могат да се класифицират в две групи: - директни селективни инхибитори на активирания фактор Ха, които потискат разпространението на коагулационния процес (rivaroxaban, apixaban); други представители на този клас, намиращи се в различни етапи на изпитване, са apixaban (очаква регистрация от ЕМА), edoxaban и betrixaban (по-ранни фази на проучвания) - директни инхибитори на тромбина (dabigatran) - те блокират превръщането на протромбина (фактор II) в тромбин (фактор IIа); друг представител на този клас е TGN 167, който все още се изследва. Аpixaban, dabigatran и rivaroxaban са доказали в клинични проучвания фаза 3, че имат сходна (ако не и по-висока) антикоагулантна ефективност в сравнение със „златния стандарт” warfarin или със стандартното лечение с enoxaparin за превенция на ВТЕ след ортопедична хирургия. Основното им предимство пред warfarin е, че не е необходимо мониториране на INR и адаптиране на дозата. Перорални директни инхибитори на фактор Ха Фактор Ха е примамлива цел за антикоагулантна терапия, поради ключовото му място в коагулационната каскада и незначителните ефекти извън нея. Перорални директни инхибитори на фактор Ха са няколко малки молекули - rivaroxaban (одобрен в ЕС за клинично приложение в ортопедичната хирургия), apixaban (очаква да получи одобрение за същото показание до края на тази година), edoxaban и betrixaban (по-ранни фази на проучвания). 1. Rivaroxaban: Досегашните резултати показват, че медикаментът е най-ефективен, когато се прилага в ранния следоперативен период при болни след планово протезиране на колянна или тазобедрена става. Данните от ODIXa-OD-HIP сочат, че rivaroxaban 5-40 mg веднъж дневно има подобна на enoxaparin 40 mg дневно ефективност, като rivaroxaban в доза 10 mg дневно е постигнал най-добро съотношение ефективност (дефинирана като комбиран показател за ДВТ, доказана БЕ и обща смъртност) спрямо риск (дефиниран като значимо следоперативно кървене). Ползите от rivaroxaban са доказани в клиничната програма RECORD, която включва три фаза 3 клинични проучвания, обхванали близо 10 000 пациенти, подложени на планово протезиране на тазобедрена и колянна става (RECORD-1, 2 и 3). Одобрението на медикамента от ЕМА (2008) и FDA (2009) е базирано на резултатите от тази програма. Данните от тези три проучвания доказват по-добрата ефективност на rivaroxaban както при директното сравнение с enoxaparin (RECORD-1 и 3), така и при удължено прилагане (5 седмици) на rivaroxaban спрямо по-краткия период на превенция (2 седмици) с enoxaparin (RECORD-2). В изпитванията RECORD-1 и RECORD-2 са участвали болни с планово протезиране на тазобедрена става, докато в RECORD-3 са включени пациенти, нуждаещи се от протезиране на колянна става. В RECORD-1, rivaroxaban е намалил сигнификантно (в сравнение с enoxaparin) честотата на доказания с венография ВТЕ. Честотата на значимо кървене е била 0.27% (в групата с rivaroxaban) и 0.09% (в групата с enoxaparin). В RECORD-2 е сравнена краткосрочната (10-14 дни) терапия с enoxaparin с 35-дневно лечение с rivaroxaban при 2509 пациенти с планово протезиране на тазобедрена става. Резултатите показват, че продължителната терапия е с предимства пред краткосрочната по отношение на доказана с венография ВТЕ (2% срещу 9.3%), значима ВТЕ (0.6% срещу 5.1%) и симптоматична ВТЕ (0.2% срещу 1.2%). В RECORD-3 са участвали 2531 болни с планово протезиране на колянна става, които са били разделени в две групи: rivaroxaban 10 mg дневно или enoxaparin 40 mg дневно подкожно. Резултатите показват значимо намаление на комбинирания показател (ДВТ, не-фатална БЕ или фатален изход) в групата с rivaroxaban (p<0.001) в сравнение с enoxaparin, като честотата на масивно кървене е била сходна в двете групи. 2. Apixaban преминава фаза 3 клинични изследвания за превенция и терапия на тромботични усложнения. Неговите предимства пред enoxaparin (по-добър профил на ефективност и безопасност) са доказани във фаза 3 клиничните проучвания ADVANCE-2 и ADVANCE-3 за превенция на ВТЕ при пациенти след протезиране на колянна става. Намира се в етап на оценка от EМА за приложение с това показание. 3. Betrixaban преминава фаза 2 клинични изпитвания. Проучване при здрави доброволци показва, че еднократният дневен прием на медикамента е ефективен в широк дозов диапазон и се толерира добре. Перорални директни инхибитори на тромбина Директните инхибитори на тромбина (DTI) потискат действието на тромбина, като инхибират едновременно разтворимия и свързания с фибрин тромбин. DTI могат да се класифицират като бивалентни (hirudin и bivalirudin) или унивалентни (ximelagatran и dabigatran), в зависимост от домейните за които се залавят. За разлика от UFH, DTI не се свързват с плазмените протеини, поради което имат по-предвидим антикоагулантен ефект. 1. Ximelagatran е първият DTI, който достигна късни фази на клинично изпитване. Резултатите от проведените изследвания сочат, че медикаментът е еднакво ефективен с warfarin и enoxaparin за лечението и превенцията на ВТЕ и е ефективен за продължителна профилактика на ВТЕ. Продължителният прием на ximelagatran бе свързан с повишение на чернодробните ензими при около 6% от пациентите. Медикаментът бе изтеглен от фармацевтичния пазар през 2006 поради риск за тежка хепатотоксичност. 2. Dabigatran премина програма от фаза 3 клинични проучвания в Европа и САЩ, и през 2008 бе одобрен от ЕМЕА (ЕМА) за превенция на ВТЕ при възрастни пациенти, подложени на планово протезиране на тазобедрена или колянна става. Приложен предоперативно в доза 150-220 mg, dabigatran има сходна ефективност за намаляване на честотата на ВТЕ и общата смъртност с enoxaparin 40 mg, показаха резултатите от три фаза 3 клинични проучвания RE-NOVATE, RE-MODEL и RE-MOBILIZE. Enoxaparin е бил свързан с несигнификантно повишение на случаите със значимо кървене, в сравнение с двете дози dabigatran, a честотата на повишени чернодробни ензими е била сходна. Приложение на новите перорални антикоагуланти в клиничната практика Предимствата на новите перорални антикоагуланти са: бързо начало на действие, добра бионаличност, предвидим антикоагулантен ефект и широк терапевтичен прозорец. Те не взаимодействат съществено с храна или с други медикаменти и нямат лекарствена токсичност. По-голямата част от тях се отделят чрез бъбреците (dabigatran 80%, rivaroxaban 65-66%), което означава, че могат да кумулират при болни с нарушена бъбречна функция. За намаляване на този риск е необходимо намаление на дозата или мониториране на терапията. Резултатите от фаза 3 клиничните проучвания с rivaroxaban и dabigatran за тромбопрофилактика в ортопедията не показват данни за чернодробна токсичност. Но като се има предвид негативния опит с ximelagatran, са необходими допълнителни дългосрочни проучвания на dabigatran в тази област. Apixaban се метаболизира в 75% в черния дроб, поради което трябва да се прилага с повишено внимание при болни с чернодробна дисфункция. От споменатите клинични проучвания обикновено са изключени пациенти със значими придружаващи заболявания. Така например, съществува риск за кумулация, повишен риск за кървене и невъзможност за антагонизиране на новите антитромботични медикаменти при болни с бъбречна недостатъчност. Според данни от регистъра ESCORTE, около 16% от пациентите, подложени на протезиране на колянна или тазобедрена става, са били с бъбречна недостатъчност (клирънс на креатинина <30 ml/min), 35% са били с ментални проблеми, а средната възраст е била 82 години. Друга група болни, при които се налага антикоагулация за вторична превенция на тромбози, са тези със злокачествени заболявания. Те обикновено са със значими съпътстващи заболявания и са с висок риск за кървене. Това е от особено значение за новите антикоагуланти, които са с продължителен полуживот и без подходящ антидот. След като в RECORD-2 бе доказано, че дългосрочната профилактика с rivaroxaban (5 седмици) е с предимства пред по-краткосрочната с enoxaparin (2 седмици) за превенция на ВТЕ след хирургично заместване на тазобедрена става, най-вероятно продължителността на антитромботичната профилактика е от по-голямо значение, отколкото избора на конкретен медикамент. Началото и продължителността на антитромботичната терапия трябва да са базирани на индивидуалните характеристики на пациента и неговия риск за следоперативно кървене. Различните фармакокинетични характеристики на новите перорални антикоагуланти дават ценна информация кой би бил най-подходящият медикамент в определена ситуация. Например, rivaroxaban или dabigatran са с предимство при чернодробна дисфункция, докато apixaban е най-подходящ при болни с бъбречна недостатъчност. Лошият компаянс на пациента се манифестира с прием на по-високи или на по-ниски дози и неравномерни интервали на дозиране, което води до намалена ефективност на медикамента или до поява на нежелани странични реакции. Една част от хоспитализираните пациенти могат да имат проблем с пероралния прием или да са с повръщане, което намалява оптималната абсорбция на медикаментите. Резултати от изследване с перорални антикоагуланти сочат, че честотата на спазване на режима на прием е 90% към осмия ден. В изследването IN-RANGE, към края на първия месец около 17% от болните не са приемали правилно VKA, като комлаянсът е намалявал с времето. Пациентите шест пъти по-често са пропускали да вземат таблетка, отколкото да приемат една в повече за целия 12 месечен период на проследяване. Новите перорални антикоагуланти са по-удобни за приложение, тъй като за разлика от VKA, не изискват мониториране на INR (международно нормализирано съотношение) и корекция на дозировката. Като се има предвид чернодробната токсичност на ximelagatran, е необходимо да се изследват чернодробните трансаминази и билирубина. Проявите на нарушена чернодробната функция са повишение на ALAT >3 пъти горната референтна стойност и повишение на серумния билирубин. Прилагането на спинална или епидурална анестезия при болни на периоперативна антитромботична профилактика с UFH е описано в специфични препоръки, които определят времето на започването на профилактиката, извършването на спинална/епидурална анестезия и времето за отстраняване на епидуралния катетър. American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine (www.asra.com) изработи стандарти за приложението на LMWH за намаляване на риска за спинален хематом при оперирани пациенти с епидурални катетри. Необходимо е да се избягва използването на други медикаменти, които биха повлияли хемостазата, като антитромбоцитни средства, UFH или декстранови разтвори. При болни, които предоперативно са на LMWH, времето за поставяне на епидуралния катетър зависи от приложената доза LMWH: при стандартна дозировка, поставянето на епидурален катетър трябва да се извършва 10-12 часа след последната апликация на LMWH, а при висока доза – поне 24 часа по-късно. Приложението на LMWH два пъти дневно (според американските стандарти) е свързано с повишен риск за спинален хематом, поради което първата следоперативна доза трябва да е поне 24 часа след операцията, а епидуралният катетър трябва да се отстрани два часа преди започването на LMWH. При приложение веднъж дневно (според европейските указания), LMWH може да се започне най-рано 6-8 часа следоперативно, а епидуралните катетри могат да не се свалят. За разлика от UFH, новите перорални антикоагуланти имат по-продължителен полуживот и не могат да се антагонизират бързо и лесно. Според лекарствената инструкция, dabigatran не се препоръчва при пациенти, подложени на епидурална анестезия, като първата доза от медикамента може да се даде два часа след свалянето на катетъра. За другите перорални антикоагуланти липсват специфични препоръки, поради липса на клиничен опит, но като ориентир за оптимално извършване на спинална/епидурална анестезия може да послужи плазменият им полуживот. Една от характеристиките на „идеалния” антикоагулант е наличието на специфичен антагонист. Новите перорални антикоагуланти са с продължителен полуживот (dabigatran 14-17 часа; apixaban около 12 часа; rivaroxabam 6-9 часа), което се счита за предимство, тъй като позволява прием веднъж дневно. От друга страна, това означава, че евентуалният неблагоприятен страничен ефект ще продължи няколко часа след преустановяване на терапията. Към момента липсват специфични антидоти за rivaroxaban, apixaban и dabigatran, като в случай на значимо кървене единствената алтернатива е инфузията на прясно замразена плазма или на протромбинов комплекс. (ИТ) Информация за клиничната практика: Dabigatran** и rivaroxaban*** са одобрени през 2008 да се прилагат в страните от ЕС, включително и в България, за превенция на ВТЕ при пациенти след планово протезиране на колянна или тазобедрена става. Аpixaban се намира в етап на одобрение за превенция на ВТЕ след ортопедична хирургия в ЕС (подадени документи в ЕМА през декември 2009, очаква се да получи разрешение до края на тази година). И двата директни инхибитора на фактор Ха – rivaroxaban и аpixaban, се намират във фаза 3 на клинични проучвания (MAGELLIN и ADOPT) за превенция на ВТЕ при хоспитализирани болни поради остро заболяване, налагащо престой в легло. Антикоагулантите rivaroxaban и dabigatran са преминали фаза 3 на клинични проучвания за лечение на остра симптоматична ДВТ, в които тяхната ефективност е сравнена със стандартната терапия при това заболяване. Данните от EINSTEIN-DVT доказват убедително предимствата на rivaroxaban пред стандартната терапия за разлика от RE-COVER (dabigatran). Очаква се фирмите производителки на двата антикоагуланта да кандидатстват за одобрение на ново показание - лечение на остра симптоматична ДВТ. * Arixtra (fondaparinux) на GlaxoSmithKline ** Pradaxa (dabigatran etexilate) на Boehringer Ingelheim *** Xarelto (rivaroxaban) на Bayer Schering И трите перорални антикоагуланти са регистрирани в България (www.bda.bg) Пероралните антикоагуланти apixaban (BMS и Pfizer), dabigatran и rivaroxaban са преминали фаза 3 на клинични проучвания за превенция на емболичен инсулт при болни с предсърдно мъждене в сравнение с warfarin или с Aspirin при пациенти, които имат непоносимост към warfarin (AVERROES, RE-DEEM и ROCKET-AF). Резултатите от AVERROES бяха представени на тазгодишния конгрес на European Society of Cardiology през септември, а тези от ROCKET-AF (14 000 участници) ще бъдат докладвани на конгреса на American Heart Association през ноември. Тези медикаменти се намират също така в етап на изследвания (фаза 2 или фаза 3) за вторична превенция при пациенти след остър коронарен синдром (остър МИ със или без елевация на ST), които получават всекидневна терапия с Aspirin и clopidogrel – в проучванията APPRAISE (apixaban), RE-DEEM (dabigatran) и ATLAS ACS TIMI 46 (rivaroxaban) се оценява тяхната ефективност и риска за кървене в сравнение с плацебо. Единствените биологични функции на фактор Ха е да промотира коагулация и възпаление - една негова молекула потенцира синтеза на 1000 тромбинови молекули (фактор IIа). Селективните инхибитори на фактор Ха директно блокират активния център в молекулите на този коагулационен фактор в плазмата и съответно - неговото свързване с протромбиновия комплекс (инхибират образуването на тромбин, но не потискат наличния тромбин да изпълнява своите витални функции в нормалната хомеостаза). Те могат да се използват за ефективна превенция на образуването както на богати на тромбоцити артериални тромби, така и на богати на фибрин венозни тромби. Други два директни инхибитори на фактор Ха, намиращи се в етап на клинични изпитвания, са edoxaban (Daiichi-Sankyo) и betrixaban (Merck). Edoxaban преминава пилотно фаза 3 клинично проучване (ENGAGE AF-TIMI 48) за превенция на емболичен инсулт при пациенти с предсърдно мъждене. Използван източник: 1. Merli G., Spyropoulos A. et Caprini J. Use of emerging oral anticoagulants in clinical practice: Translating results from clinical trials to orthopedic and general surgical patient populations.www.medscape.com