Нефрогенна системна фиброза



01/09/2010
Дефиниция: Нефрогенната системна фиброза е описана за първи път през 2000 при 14 пациента на диализа като склеромикседемo-подобно заболяване. Болните са имали фиброзни кожни промени и ставни контрактури. Първоначално състоянието е наречено нефрогенна фиброзна дерматопатия поради преобладаващите кожни изменения. Впоследствие, поради наблюдавано ангажиране и на вътрешните органи, е предложен терминът нефрогенна системна фиброза (nephrogenic systemic fibrosis - NSF). През 2006, Grobner съобщава, че пет от всеки девет пациенти в стадий 5 на хронична бъбречна недостатъчност (ХБН), които са на диализно лечение, развиват кожни нарушения до няколко седмици след магнитно резонансно изследване (МРИ) с gadodiamide- контрастна материя. Въз основа на тези наблюдения, авторът предполага, че нефрогенната системна фиброза се развива като реакция към контрастната материя при болни с нарушена бъбречна функция. Епидемиология: До момента в специализираната медицинска литература са описани над 300 случая на нефрогенна системна фиброза, основно при болни в стадий 5, по-рядко в стадий 4 на ХБН. В проспективно проучване на Todd и сътр., публикувано през 2007, от общо 185 пациенти с ХБН, при 25 (13.4%) са наблюдавани специфични кожни промени. Изследователите доказват, че в тази подгрупа, използването на gadopentetate dimeglumine при МРИ, води до почти 15 пъти по-висок риск за развитие на нефрогенна системна фиброза (odds ratio, OR 14.7). Подобни резултати съобщават и Rydahl и сътр. през 2008 при 102 души в стадий 5 на ХБН след провеждане на МРИ с gadodiamide (наличие на кожните изменения при 18%). Въпреки че хистологичните промени, характерни за нефрогенната системна фиброза, са описани и при началните стадии на ХБН, до момента всички проведени изследвания са сред популацията с терминална бъбречна недостатъчност. Етиология: За основен рисков фактор се приема експозицията на gadolinium-съдържащи контрастни материи при МРИ. Най-често използваните контрастни вещества са gadodiamide и gadopentetate dimeglumine, които обикновено се асоциират с последващото развитие на нефрогенна системна фиброза при пациенти с ХБН. В биопсични материали от кожа и други тъкани на болни с ХБН и нефрогенна системна нефроза се доказват отлагания на gadolinium. Съществува и дозозависим ефект – специфичните кожни изменения се развиват по-бързо при пациенти, при които вече е била използвана контрастната материя при предшестващо МРИ. Предполага се, че при случаи с ХБН, gadolinium се освобождава от пoлиамино-поликарбоксилните връзки (Polyamine Polycarboxylic Ligand), навлиза в циркулацията, натрупва се в тъканите и активира моноцитно-макрофагеалната система. Активираните клетки продуцират проинфламаторни протеини, като съдов ендотелен растежен фактор (vascular endothelial growth factor - VEGF) и тромбоцитен-растежен фактор (platelet-derived growth factor - PDGF), с последващо стимулиране на синтеза на колаген и екстрацелуларни матриксни протеини, водещи до описаните фиброзни промени. Клиника: При болните с нефрогенна системна фиброза се наблюдава хиперпигментация и прогресиращо уплътняване на кожата на крайниците. Измененията започват от долните крайници и се разпространяват проксимално. Може да се ангажира и кожата на трункуса, но за разлика от системната склероза лицето не се засяга. Първата клинична изява може да бъде под формата на сърбящ еритем, който се поява непосредствено след проведеното МРИ с контрастно вещество. Обривът може да прогресира до леко надигнати, хиперпигментни плаки. Наблюдават се и хипопигментни плаки или бледорозови макули и папули, разположени предимно върху дисталните части на горните крайници. С прогресирането на склерозата се появява твърд оток, кожата е плътно свързана с подлежащата подкожна тъкан и придобива характерния изглед на кора на портокал (peau d’orange). Склеротичните промени обхващат кожата на раменете, гърба, бедрата. Намалената ставна подвижност ограничава движенията, води до появата на ставни контрактури и може да компрометира двигателната активност на болния. Извънкожните прояви са свързани с ангажиране на сърцето, белите дробове, скелетната мускулатура, храносмилателния тракт, пикочно-половата система. Обикновено протичаща асимптомно, висцералната фиброза се асоциира с развитието на кардиомиопатия, белодробна хипертония, миопатия. При пациенти с нефрогенна системна фиброза често се наблюдава венозна тромбоза. С прогресиране на усложнението се развива тежка хипотония, която може да компрометира възможността за толериране на хемодиализата. Патоморфология: Диагнозата на нефрогенната системна фиброза се изгражда въз основа на характерната клинична картина и се потвърждава чрез дълбока кожна биопсия с типични хистологични промени. Необходимо е биопсията да включва и фасция. Специфичните изменения при кожна биопсия включват повишен брой фибробласти в дермата. Откриват се натрупвания на колаген и екстрацелуларни матриксни протеини. Отлагат се слуз и CD34+ фиброцити, произхождащи от системното кръвообращение, които формират мрежа или чрез своите израстъци достигат до еластичните влакна в дермата. Могат да се установят и клетки от моноцитно-макрофагеалната система. Доказването на gadolinium в дермата чрез плазмена мас-спектрометрия потвърждава диагнозата нефрогенна системна фиброза. Трябва да се отбележи, че количеството отложена контрастна материя не корелира с тежестта на клиничната картина. Диференциална диагноза: Въпреки че нефрогенната системна фиброза често се диагностицира като липодерматосклероза или хронична венозна стаза, уплътняването на кожата и пигментните нарушения при тези заболявания са ограничени само по долните крайници (подбедрици) като липсват ставни контрактури. Ето защо, ангажирането на горните крайници, както и наличието на ставни промени насочват към диагнозата нефрогенна системна фиброза. Разграничаването от системната склероза става при изключване на кожни промени по лицето. За разлика от болните със системна склероза, при тези с нефрогенна фиброза не се наблюдава феномен на Raynaud, както и разширени капилярни гънки около нокътното ложе. При болестта на присадката срещу приемателя кожните симптоми (папули, ерозивни плаки) са разпространени по тялото. Контрактурата на Dupuytren ангажира ръцете, с формиране на подкожни фиброзни възли по дланите, водещи до контрактури на пръстите. Няма лабораторно изследване, което да има диагностична стойност. Не се откриват антинуклеарни антитела (ANA), анти-Scl-70 антителa, типични за системната склероза, както и парапротеини, характерни за болните със склеромикседем. Прогноза: Нефрогенната системна фиброза води до повишена смъртност. При пациенти в стадий 5 на ХБН рискът за летален изход през следващите две години се увеличава трикратно след диагностициране на усложнението, като най-честата причина са сърдечносъдовите увреждания. Лечение: Не съществува ефективна терапия. Режимите, включващи локални и системни кортикостероиди, селективни Н2 блокери, циклоспорин, имуносупресори и плазмафереза, не са демонстрирали ефикасност при болните с нефрогенна системна фиброза. Има съобщения за краткосрочно повлияване на кожната сиптоматика непосредствено след започване на лечение с thalidomide 50-100 mg дневно, но продължителната терапия се е оказала неефективна. Приложението на перорален pento-xifylline 1200 mg дневно е било свързано със забавяне на прогресията на кожните нарушения при няколко болни. При един пациент венозното приложение на натриев тиосулфат 12.5 mg три пъти седмично след хемодиализа е довело до „значимо подобряване на кожните пигментации, болката и ставната скованост”. Oт 14 болни с нефрогенна системна фиброза, лекувани с екстракорпорална фотофореза с UVA лъчи, осем съобщават за подобряване на кожната скованост, пет демонстрират по-добра активност. Imatinib mesylate (Gleevec) e 2-фениламинопирамидин-производно, което селективно потиска сигналните пътища, медиирани от няколко клетъчни рецептора. Чрез потискане на c-Abl- и на тирозинкиназната активност посредством PDGF рецепторите, imatinib mesylate намалява както базалната, така и TGF-b– и PDGF-индуцираната синтеза на колаген тип 1 и на фибронектин от фибробластите в дермата и редуцира синтеза на екстраматриксните протеини. При болни с нефрогенна системна фиброза, приемали imatinib mesylate 400 mg, е наблюдавано подобрение на обективните клинични симптоми като ставна ограниченост и кожна склероза и в хистологичните промени при биопсия. Нежеланите ефекти включват задръжка на течности и гастроинтестинални нарушения. Профилактика: Тъй като нефрогенната системна фиброза се развива след използването на gadolinium-съдържащи контрастни материи, превенцията е насочена към избягване на приложението на тези вещества при рискови пациенти (в крайните стадии на ХБН, при стойности на гломерулната филтрация под 30 ml/min/1.73m2). Все още не е дефинирано критичното ниво на бъбречната функция, над която приложението на gadolinium контрастни материи може да бъде безопасно. Счита се, че макроцикличните контрастни вещества, които са и термодинамично по-стабилни, водят до освобождаване на по-малко количество свободен gadolinium, следователно и до по-малко случаи на нефрогенна системна склероза. Това предположение трябва да бъде потвърдено в бъдещи проспективни проучвания. В заключение, при пациенти с ХБН, необходимостта от провеждането на контрастно МРИ трябва внимателно да бъде преценена поради високия риск за развитие на нефрогенна системна фиброза – усложнение, асоциирано с висока смъртност. (КД) За допълнителна информация: Медицинска база Dанни (http://mbd.protos.bg) Gadolinium и риск за системна нефрогенна фиброза. МД, декември 2009 Кожни промени при хронични бъбречни заболявания. МД, септември 2009 Нефропатия, индуцирана от контрастни вещества. МД, март 2009 Лекарствено упътване на gadolinium-съдържащи контрастни вещества. МД, декември 2007 Внимателно приложение на гадолиний-съдържащи контрастни вещества. МД, май 2007 Използван източник: 1. Kay J. Nephrogenic systemic fibrosis www.accessmedicine.com