Белодробна емболия през бременността



01/09/2010
Белодробната емболия (БЕ) е водеща причина за майчина смъртност в развитите страни. Периодът на бременността е състояние, при което са налице и трите фактора от триадата на Virchow (хиперкоагулация, венозна стаза и съдово увреждане) (1). Състоянието на хиперкоагулация е нормална физиологична промяна при раждане, което обаче е свързано с повишен риск за венозна тромбемболия (ВТЕ). Превенцията, диагнозата и лечението на БЕ при тази група пациентки е трудна, поради ограничения на диагностичните методи и невъзможност да се определи точният момент за начало на терапията. Епидемиология Честотата на БЕ при бременни жени е около 5-12/10 000 случая антенатално и е 7-10 пъти по-висока в сравнение със съответната възрастова група от общата популация. Рискът за ВТЕ е сходен и през трите триместъра на бременността, като честотата на дълбоката венозна тромбоза (ДВТ) е около три пъти по-голяма от тази на БЕ. Свързаната с бременността ДВТ в 85% от случаите е левостранна, което се дължи на компресия на лявата v. iliaca от дясната а. iliaca и бременната матка. Изолираната тазова ДВТ е по-честа през бременността. Резултати от проучване сочат, че 11% от 53 жени с установена ДВТ по време на бременността или през постпарталния период са имали изолирана тазова венозна тромбоза, в сравнение с 1% от 5451 жени в общата популация. Честотата на ДВТ в постпарталния период (интервалът от раждането до шестата седмица след това) е около 3-7/10 000 раждания, което представлява 15-35 пъти по-висок риск в сравнение с риска при съответната възрастова група в общата популация. В този шестседмичен период коагулационният статус се нормализира като доказателство за това е постепенното намаление на маркерите за активирано тромбообразуване. Повишеният риск за ВТЕ се задържа до шестата седмица след раждането. Патофизиология Триадата на Virchow е налице през периода на бременност и раждане. Венозната стаза може да започне още през първия триместър и достига пик през 36 г.с. Тя се дължи на индуцираната от прогестерона венодилатация, тазова венозна компресия от уголемената матка и пулсираща компресия на лявата v. iliaca от дясната a. iliaca. Допълнително увреждане на тазовите съдове може да възникне при нормално или оперативно родоразрешение. През бременността хемостазната система се активира постепенно, което подготвя организма за периода на раждане. Антикоагулантната активност на протеин S е намалена, като в същото време се увеличава резистентността към активирания протеин С. Прокоагулантната активност се повишава чрез увеличени концентрации на фибриноген и фактори V, VIII, IX и X. Това води до повишение на продукцията на тромбин, което се манифестира с увеличена концентрация на комплекси тромбин-антитромбин, разтворим фибрин и протромбинови фрагменти 1 и 2. Повишената активност на инхибитора на плазминогенния активатор тип 1 (PAI1) и 2 (PAI2) и намалената активност на тъканния плазминогенен активатор (tPA) намаляват фибринолизата. Механизмите на действие на някои от рисковите фактори е лесно да се свържат с патофизиологията на ВТЕ чрез хиперкоагулация (тромбофилия), венозна стаза (имобилизация) или съдово увреждане (раждане). Затлъстяването е свързано с повишен риск за ВТЕ при бременни и небременни жени. Възможно е това да се дължи на повишени концентрации на фибриноген и PAI1 или да е резултат на нарушен липиден и глюкозен метаболизъм, което нарушава коагулационната и хемостазната системи. Пациентките, подложени на асистирани репродуктивни технологии, са с повишен риск за ДВТ на горните крайници, което е резултат на дренаж на богата на естрадиол асцитна течност в ductus thoracicus и последващо активиране на коагулационната система, намаление на активността на тромбомодулин и антитромботичния капацитет на ендотелин. Диагноза Все още няма уеднаквени стандарти за диагностично поведение при суспектна БЕ по време на бременността. Основен проблем при използването на диагностични методи при БЕ е намаляването на броя на фалшиво позитивни и фалшиво негативни резултати. Фалшиво негативните резултати са от особено значение, тъй като нелекуваната ВТЕ е свързана с 30% смъртност. Фалшиво позитивните резултати са свързани с промяна в поведението при раждане, бъдещото предписване на перорални контрацептиви и тромбопрофилактика при последваща бременност. Пероралните антикоагуланти, прилагани по време на бременност, имат тератогенен ефект. Поради високата честота на смъртност, свързана с нелекуваната БЕ, при наличието на тромбемболизъм е необходимо незабавното включване на ниско молекулен хепарин (LMWH) или на нефракциониран хепарин (UFH). 1. Клинични предиктори на БЕ. По-голямата част от рисковите фактори за БЕ при бременни се различават от тези при небременни жени. Левостранната ДВТ е характерна за бременни жени, а симптомите на ВТЕ са близки до физиологичните промени през бременността (диспнея, тахикардия, отоци по крайниците). Електрокардиограмата (ЕКГ) и кръвно-газовите анализи (КГА) са от ограничено значение при поставянето на диагнозата. Измерването на плазмените D-димери се използва масово при небременни пациенти. При бременни жени концентрацията на D-димери е физиологично повишена, намалява рязко в ранния постпартален период и се нормализира до 4-6 седмица след раждането. Поради това, специфичността на измерването на D-димери по време на бременността и след раждането е ниска. 2. Образна диагностика. Използването на образни диагностични методи при бременни жени трябва да се извърши след внимателно обсъждане, поради възможни тератогенни и онкогенни ефекти на облъчването. Засега няма данни за минималната доза радиация, при която се повишава тератогенният риск, тъй като липсват клинични изследвания в тази област. Наличният опит при експерименти с животни показва, че за мишките тази доза е 0.05-0.25 Gy, а за бозайници - 0.25-0.5 Gy. На тази основа се приема, че експозиция от 0.1 Gy през всеки период на бременността е долната граница, над която се появява риск за вродени аномалии. При експозиция in utero се счита, че онкогенен ефект може да съществува при всяка доза, която надвишава естествения радиоактивен фон. Надвишаването на този естествен фон с 0.01 Gy увеличава риска за злокачествено заболяване преди 20-годишна възраст с 0.03-0.04%. За сравнение – рентгенова снимка на гръдния кош, вентилационно-перфузионен скенер и конвенционална пулмонална ангиография, комбинирани с компютърно томографска (CT) пулмонална ангиография, водят до експозиция на плода от 0.004 Gy. Смъртността, свързана с нелекувана БЕ, надвишава значително потенциалните онкогенни и тератогенни рискове от феталната екпозиция на образна диагностика. При всички случаи трябва да се направи опит за намаление на експозиционната доза и на броя на изследванията. - Вентилационно-перфузионната сцинтиграфия е основа на диагнозата на БЕ при небременни пациенти. Негативната предиктивна стойност на метода е около 96% и с него до голяма степен може да се изключи БЕ. Позитивната предиктивна стойност е около 96%, когато е подкрепена с категорични клинични белези и само 56%, когато симптомите не са категорични. - Компютърно-томографската пулмонална ангиография (СТРА), в комбинация с ретгенографията на гръден кош, може да е с предимство пред вентилационно-перфузионната сцинтиграфия, тъй като може да се прилага като алтернатива при болни с дихателни проблеми и може да изключи някои други диагнози (като дисекация на аортата). Засега липсват клинични изследвания за точността на СТРА при бременни жени, най-вече поради технически трудности. Експозицията на радиация е сходна или по-малка в сравнение с вентилационно-перфузионната сцинтиграфия. СТРА води до 5% по-висок брой на пациентите с диагностицирана с БЕ в сравнение с вентилационно-перфузионната сцинтиграфия, показват резултатите от двойно-сляпо, рандомизирано проучване, което сравнява двата метода на образна диагностика. Трябва да се има предвид, че СТ пулмоналната ангиография е свързана със 150 пъти по-високо облъчване на гърдите на майката, в сравнение с вентилационно-перфузионната сцинтиграфия. Количеството радиация на гърдите при CT се оценява на 0.02-0.06 Gy, но може да се намали наполовина при използването на протектори. Резултати от скорошно проучване показаха, че СТРА води до доживотен риск за рак на гърдата от 0.7%, но при използването на протектори този риск намалява значително. Вероятността за развитието на злокачествено заболяване след това изследване е обратно пропорционална на възрастта на пациентката и времето на експозиция. Данни от голямо изследване за точността на метода сочат позитивна предиктивна стойност за БЕ в лобарните, сегментарните и субсегментарните кръвоносни съдове - съответно 97%, 68% и 25%. Друго проучване показва около 30% фалшиво позитивни резултати за БЕ (най-често в сегментарни и субсегментарни кръвоносни съдове) при СТ пулмонална ангиография, в сравнение с конвенционалната пулмонална ангиография. Вентилационно-перфузионната сцинтиграфия се предпочита пред СТ пулмоналната ангиография поради по-малкото облъчване на гърдите. СТ пулмоналната ангиография е с предимство при хемодинамично нестабилни пациентки, тъй като може да се извърши по-бързо, позволява да се изключат други животозастрашаващи състояния, които могат да наподобят БЕ (например дисекация на аортата) и излага плода на по-ниска радиация. При пациентки с гранични резултати от вентилационно-перфузионна сцинтиграфия трябва да се извърши СТ пулмонална ангиография. Ако ангиографията установява интралуминални дефекти в изпълването на сегментарни или на по-големи съдове, които съответстват с тези, наблюдавани със сцинтиграфията, може да се постави диагнозата БЕ. Ако първо е извършена ангиография, която сочи изолиран субсегментарен дефект на изпълване, е необходимо да се извърши вентилационно-перфузионна сцинтиграфия. - чрез ултразвук може да се диагностицира проксимален тромб в 23-52% от случаите с доказана БЕ при небременни жени със симптоми на ДВТ. При бременни пациентки със симптоми на ДВТ и суспектна БЕ, е препоръчително първо да се проведе ултразвуково изследване за изключване на ДВТ. Методът е с предимство и поради факта, че е неинвазивен и не излага пациентките на радиация. Недостатък на ултразвуковото изследване при бременни жени със суспектна БЕ без симптоми от страна на долните крайници е високият процент фалшиво негативни резултати, което се дължи на забавения кръвоток по време на бременността и по-високата честота на изолирана тазова ДВТ при тази група пациентки. Предимства и недостатъци на образните диагностични средства през бременността 1. Вентилационно-перфузионна сцинтиграфия - предимства – ниска радиационна експозиция на гърдите на майката; ниска радиационна експозиция на плода - недостатъци – интерпретацията на резултатите е тясно свързана с данните от клиничния преглед; не дава алтернативна диагноза; липсват изследвания за точността на метода при бременни жени 2. СТ пулмонална ангиография - предимства – може да даде алтернативна диагноза; ниска радиационна експозиция на плода; по-разпространен метод; има добро съотношение цена/ефективност - недостатъци – радиационна експозиция на гърдите (може да се намали с протектори); технически ограничения при бременни жени; неясен ефект на йодния контраст върху тиреоидната функция на плода 3. Магнитно резонансно изобразяване (MRI) - предимства – не използва йонизираща радиация - недостатъци – недостатъчна точност; в повечето случаи се използва gadolinium, който преминава през плацентата 4. Ултразвук - предимства - не използва йонизираща радиация; неинвазивен метод - недостатъци – възможна ниска чувствителност при пациенти с ДВТ Терапия на БЕ през бременността LMWH (нискомолекулни хепарини, low molecular weight heparins)* са средство на избор при терапията на БЕ при бременни и небременни пациентки. Те са поне толкова ефективни и безопасни, колкото и UFH (нефракциониран хепарин, unfractionated heparin) за лечение на остра ВТЕ при небременни пациентки. Освен това, дългосрочното приложение на LMWH за превенция на рекурентна ВТЕ при небременни пациентки изглежда , че има сходен профил на ефективност и безопасност с този на антагонистите на витамин К. В едно проучване, сравнило проспективно ефективността и безопасността на LMWH (dalteparin) и UFH при 23 случаи с остри венозни тромбоемболични инциденти, възникнали през бременността, не е установена разлика между двата вида хепарини (2). Терапията на БЕ може да се раздели на четири фази: остра (през първите 24 часа след диагностицирането); подостра (1-30 ден); краткосрочна (1-6 месеца) и дългосрочна (след шестия месец). 1. Остра фаза (първите 24 часа). Около 10% от небременните пациенти с БЕ умират в периода на острата фаза, още преди да е поставена диагнозата. LMWH са първа линия терапия, а UFH се прилага само при липса на LMWH. И двата вида хепарини потенцират антитромбиновата активност, ограничават тромбообразуването и осигуряват време за активиране на фибринолизата. LMWH са средство на избор за лечение на ВТЕ при бременни жени, поради по-ниския риск за индуцирана от heparin тромбоцитопения (HIT) и загуба на костна плътност, в сравнение с UFH. Предимства на LMWH са и по-продължителния им полуживот и по-добрата бионаличност при сходна ефективност и безопасност. Фармакокинетични проучвания показаха, че клирънсът на LMWH се увеличава с нарастването на гестационната възраст, което усложнява дългосрочното приложение при бременни жени. Според други изследвания, продължителното приложение на LMWH при тази група пациентки може да доведе до кумулативен ефект. Това налага мониториране на ефекта чрез таргетна концентрация на антифактор-Ха от 0.5-1.1 U/ml 3-6 часа след апликацията. Профилактичните дози UFH и LMWH са относително противопоказание за спинална и епидурална анестезия, а терапевтичната антикоагулация (независимо от метода) е абсолютно противопоказание. Необходимо е седмично проследяване на концентрацията на антифактор-Ха до постигането на терапевтично ниво, а след постигането на адекватна антикоагулация - месечно. Проследяването на броя на тромбоцитите се прави за изключване на HIT. LMWH не преминават през плацентата и се секретират в ограничени количества в кърмата, което ги прави безопасни при кърмене. Могат да предизвикат някои нежелани странични реакции като алергични кожни обриви (1.8%) и кървене (1.98%). Интравенозният UFH се предпочита пред LMWH при лечението на пациенти с бъбречна недостатъчност и когато е наложително бързо антагонизиране на антикоагулацията (спешна оперативна интервенция). Фармакокинетичните свойства на UFH са променени през бременността (намалена бионаличност, несъответствие между концентрацията на медикамента и аРТТ), което налага мониториране на ефекта чрез концентрацията на антифактор-Ха, а не чрез аPTT. Тромболитични медикаменти се прилагат при лечението на хемодинамично нестабилни пациенти, болни с рефрактерна хипоксемия или десностранна сърдечна дисфункция. Високият риск за масивно кървене (4-14%), както и рискът за специфични усложнения при бременни (спонтанен аборт, абрупцио на плацентата и преждевременно раждане), ограничава приложението им при тази група пациенти. 2. Подостра фаза (1-30 ден). Повечето небременни пациентки с БЕ се лекуват амбулаторно с LMWH или UFH. При небременни жени, UFH или LMWH се предписват за период от поне пет дни и приложението им продължава до постигането на терапевтично ниво (според стойностите на INR) на пероралните антикоагуланти за два последователни дни. Пероралните антикоагуланти трябва да се избягват през бременността, тъй като преминават плацентата и могат да предизвикат вродени малформации, подобни на chondromalacia punctata (честота 5-10% при експозиция за период от 6-12 седмици), както и фетални и неонатални кръвоизливи. Рискът за кръвоизливи и спонтанен аборт персистира през целия период на бременността, дори ако тази група медикаменти не е прилагана през първия триместър. Пероралните антикоагуланти преминават в майчината кърма, но не променят коагулационния статус на новороденото. Острата ВТЕ при бременни жени трябва да се лекува с пълна доза LMWH за период от един месец. Възможностите са или продължаване с пълна доза LMWH, или намаляването й с 25% за времето до раждането и в постпарталния период. Намаляването на дозировката след период от 3-4 седмици е сигурно и безопасно, като редуцира риска за кървене и последваща остеопороза, и не налага лабораторно проследяване. Резултати от клинични проучвания показаха, че намалената доза LMWH има подобна или по-добра ефективност от пероралните антикоагуланти в терапевтична доза (INR 2-3). При липса на LMWH като алтернатива може да се използва UFH. UFH е свързан с риск за кървене (2%) и HIT (3-5%), което налага проследяване на броя на тромбоцитите всекидневно за период от 5-7 дни. Компресионни чорапи, осигуряващи налягане от 30-40 mmHg, могат да намалят риска за постфлебитен синдром при бременни с ДВТ. 3. Перипартална терапия. При диагностицирането на ВТЕ към термина (след 37 г.с.) е необходимо да се обмисли поставянето на временен филтър във v. cava inf. (IVC) и антагонизиране на антикоагулацията. Антагонизирането на антикоагулацията без наличието на филтър в IVC не се препоръчва през двуседмичния период след диагнозата на ВТЕ поради висока смъртност от тромбемболизъм. Трябва да се подчертае, че поставянето и отстраняването на IVC филтър през бременността е свързано с някои усложнения. Имплантирането на филтъра над нивото на бъбречните вени е по-безопасно. Индукцията на раждането при всички пациентки на терапевтична антикоагулация е свързано с превенция на риска за раждане по време на пълна доза антикоагуланти, намалява риска за кървене и увеличава възможностите за избор на анестезия. Трябва да се има предвид, че дори при планирана индукция началото и продължителността на раждането могат да варират значително. Продължителността на действие на heparin е предвидима, а ефектите му могат да се антагонизират с protamine, което го прави предпочитан медикамент, ако периодът на антикоагулация трябва да е съкратен до минимум. Интравенозната инфузия с heparin може да се спре в периода на активно раждане или ефектите му да се антагонизират при преципитирано раждане. Антагонизирането на LMWH, което се постига по-трудно чрез protamine, може да се счита за ефективно 24 часа след пълна терапевтична доза и 12 часа след профилактична доза. Времето за подновяване на антикоагулантната терапия след раждането зависи от индивидуалните рискове за рецидив на ВТЕ и кървене. При пациентки със скорошна БЕ (с давност 2-4 седмици), интравенозният heparin трябва да се започне след постигането на хемостаза след раждането и да се застъпи с перорален антикоагулант. При болни с по-голяма давност на БЕ (повече от три месеца), антикоагулантната терапия може да се започне 12 часа след раждането. Препоръчителни дози protamine за антагонизиране на действието на UFH и LMWH: Интравенозен heparin - непосредствено след последната дозировка - 1-1.5 mg protamine на 100 IU heparin - 30-60 min след спиране на интравенозна инфузия – 0.5-0.75 mg protamine на 100 IU heparin - >2 часа след спирането на инфузията – 0.25-0.75 mg protamine на 100 IU heparin Пoдкожен heparin - 1-1.5 mg protamine на 100 IU heparin - 25-50 mg protamine бавно интравенозно, последвано от продължителна инфузия на останалата доза за период от 8-16 часа Enoxaparin - 1 mg protamine за всеки 1 mg enoxaparin - допълнително 0.5 mg protamine на всеки 1 mg enoxaprin ако концентрацията на антифактор-Ха е >0.2 IU/ml след първата доза Dalteparin - 1 mg protamine на 100 IU антифактор-Ха - допълнително 0.5 mg на 100 IU антифактор-Ха, ако концентрацията на антифактор-Ха е >0.2 IU/ml 2-4 часа след първоначалната доза 4. Постпартална и дългосрочна терапия. Антикоагулантната терапия трябва да продължи поне шест седмици след раждането. Засега липсват проучвания относно оптималната продължителност на лечението на свързаната с бременността ВТЕ. След този период, необходимостта от терапия се определя от наличието на допълнителни рискови фактори. При непровокирана рекурентна ВТЕ, свързана с антифосфолипидни антитела, ВТЕ или множествена тромбофилия, антикоагулантното лечение може да се продължи за много дълъг период. След края на постпарталния период, тримесечно лечение на ВТЕ е достатъчно при наличието на временни рискови фактори като имобилизация на крайник или големи оперативни интервенции в антепарталния период. По-продължителна антикоагулация (>6 месеца) трябва да се обмисли при бременни жени с ВТЕ, която не е свързана с допълнително увеличение на рисковите фактори. Терапия на изолираната субсегментарна БЕ Диагностичното и терапевтичното поведение при изолирана субсегментарна БЕ е противоречиво, макар че някои клиницисти препоръчват терапия с антикоагуланти, независимо от резултатите от вентилационно-перфузионната сцинтиграфия. Превенция Тромбопрофилактика през бременността и постпарталния период се извършва след внимателна преценка на риска. Указанията за превенция на ВТЕ при бременни са базирани на резултати от клинични изследвания при небременни жени. Ранното раздвижване и прилагането на компресионни чорапи са с ограничен ефект и са от полза при нискорискови пациентки. Честотата на значима кръвозагуба при прилагането на фармакологична профилактика се оценява на 0.4% (в антепарталния период) и 1.5% (в постпарталния период). Тъй като тази честота е сходна с честотата на ВТЕ, за прилагането на антикоагулантна профилактика е необходимо рискът за ВТЕ да е по-висок от риска за значимо кървене. При пациентки с предходна ВТЕ рискът за рецидив варира от 1.4 до 11.1%. При проспективно проследяване на 125 жени, от които 95 с една предходна ВТЕ, свързана с временен нискорисков фактор (включително бременност и прием на орални контрацептиви) и липса на тромбофилия, не са установени случаи на рецидив на ВТЕ. От друга страна, резултати от изследване сочат, че от 51 пациентки с тромбофилия или предходна ВТЕ, три (5.9%) са имали антепартален рецидив на ВТЕ. Ретроспективно проучване при 155 бременни установи, че честотата на рецидив на ВТЕ при пациентки с предходна ВТЕ, свързана с бременност или с прием на орални контрацептиви, е била сходна с тази при пациентки с непровокирана ВТЕ. Антепартална тромбопрофилактика - предходна ВТЕ, провокирана от фактори, различни от хормонална терапия и липса на данни за тромбофилия – не се налага фармакологична профилактика - непровокирана ВТЕ и/или тромбофилия и/или провокирана от орални контрацептиви ВТЕ – профилактика с LMWH или UFH (през първи триместър 5000 IU; втори триместър – 7500 IU; трети триместър – 10 000 IU два пъти дневно при липса на LMWH) - значими антенатални рискови фактори за ВТЕ - профилактика с LMWH или UFH (първи триместър - 5000 IU; втори триместър - 7500 IU; трети триместър – 10 000 IU два пъти дневно при липса на LMWH) Постпартална тромбопрофилактика - предходна ВТЕ или тромбофилия или BMI >25 kg/m2 и антепартална имобилизация – LMWH или UFH 5000 IU три пъти дневно при липса на LMWH - множествени постпартални рискови фактори за ВТЕ – LMWH или UFH 5000 IU два пъти дневно при липса на LMWH Профилактичните дози на LMWH са различни за отделните медикаменти, като дозировката трябва да се увеличи успоредно с напредването на бременността до постигане на профилактична концентрация на антифактор-Ха (обикновено се налага удвояване на дозировката след 20 г.с.). Вродените или придобитите състояния на тромбофилия са с различна степен на тромботичен риск, който е най-висок при наследствен дефицит на антитромбин тип 1 (около 50%) и най-нисък при дефицит на фактор V Leiden (0% при две кохорти). Тромбопрофилактика трябва да се обмисля и при пациентки с рискови фактори като BMI >25 kg/m2 и имобилизация за >1 седмица, при които рискът за ВТЕ е много висок. Засега няма проучвания, които да определят дали при жени, подложени на Цезарово сечение, трябва да се прилага рутинна тромбопрофилактика. (ИТ) Специфични рискови фактори за ВТЕ през бременността, раждането и послеродовия период: - антепартална и постпартална ВТЕ – тромбофилия; предходна ВТЕ; фамилна анамнеза за ВТЕ; повърхностна венозна тромбоза; индекс на телесна меса >25 kg/m2; антепартална имобилизация - антепартална ВТЕ – асистирани репродуктивни технологии; тютюнопушене - постпартална ВТЕ – кръвоизлив (хирургичен или нехирургичен); вагинална инфекция; инфекция след Цезарово сечение; интраутеринна ретардация; прееклампсия; прееклампсия с интраутеринна ретардация; спешно Цезарово сечение - други фактори – Цезарово сечение; напреднала възраст на бременната; паритет Изводи за клиничната практика: Диагнозата на БЕ е трудна, поради сходност на симптомите с нормалните физиологични промени през бременността и ограничените данни от клинични проучвания при тази група пациентки. Специфични проблемни области са: - определяне на клинични критерии за оценка на риска за ВТЕ - откриване на нови биомаркери на активирано тромбобразуване и включването им в алгоритмите за оценка на тромботичния риск - сравняване на различни диагностични методи за определяне на оптималния образен метод - внимателна оценка на фармакокинетиката, ефективността и безопасността на антитромботичните медикаменти, прилагани за превенция и лечение на ВТЕ през бременността - необходимо е да се проведат адекватни и добре контролирани клинични проучвания, които да оценят разликите между LMWH* и UFH при бременни жени * LMWH са категория В лекарства през бременността (опити при животни не са установили тератогенен ефект). Приложението им за лечение на венозни тромбемболични инциденти при бременни жени не е одобрено показание Използвани източници: 1.Bourjeily G., Paidas M., Khalil H. et al. Pulmonary embolism in pregnancy. Lancet 2010; 375: 500-510www.thelancet.com 2. Malcolm J., Keely E., Karovitch A., Wells P. Use of low molecular weight heparin in acute venous thromboembolic events in pregnancy. J Obstet Gynaecol Can. 2002; 24(7):568-571 http://www.sogc.org/jogc/index_e.asp