Муковисцидоза



01/08/2010
Напредъкът в областта на диагнозата и лечението на муковисцидозата (кистична фиброза, сystic fibrosis - CF) – неонатален скрининг, използване на хипертоничен разтвор на натриев хлорид и нови стратегии, насочени към лечението на подлежащия дефект, са представени в обзорна статия, публикувана в списание Lancet (1). Прогнозата за хората с CF се подобри през последните 20 години. Според данните на Американската фондация по муковисцидоза*, продължителността на живот при пациентите с това заболяване се е увеличила от 31 на 37 години през последното десетилетие. Прогностичен модел дори предсказва, че родените днес деца с муковисцидоза ще живеят 50 и повече години. CF се причинява от мутации на ген, кодиращ протеина cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (трансмембранен регулатор на проводимостта - CFTR), който се експресира в много епителни и кръвни клетки. Въпреки че CFTR функционира главно като хлориден канал, той има и много други регулаторни роли: - инхибира натриевия транспорт през епителните натриеви канали - регулира ATP-зависимите калиеви канали - регулира транспорта на вътреклетъчните везикули - намалява окислението на вътреклетъчните органели - инхибира ендогенните калций-активирани хлорни канали - участва в бикарбонатно-хлорната обмяна (недостатъчната секреция на бикарбонати е причина за нарушена разтворимост и агрегация на муцините в луминалния епител) Идентифицирани са повече от 1500 мутации на CFTR, но само малък брой са с функционално значение. Липсата на фенилаланин на позиция 508 (Phe508del, известна още като F508del) е отговорна за около две трети от мутиралите алели сред европеидните популации в Северна Европа и Северна Америка. Фенотипните (клиничните) изяви на CF са много различни, дори и при братя и сестри с еднакъв CFTR генотип, което показва, че генотипно-фенотипната връзка е слаба, особено при белодробната муковисцидоза. Няколко изследвания показаха, че полиморфизми на други гени (различни от CFTR-гена) могат да обяснят това разминаване, като освен това водят и до по-тежко белодробно засягане. Сходно, два или повече модифициращи гени изглежда са основните детерминанти на интестиналната обструкция при новородени деца с муковисцидоза. Идентифицирането на полиморфизмите на тези гени би довело до по-точно прогнозиране на хода на болестта при даден пациент, както и кодираните от тях протеини могат да се превърнат в терапевтични цели. Кистичната фиброза е по-често срещана в Северна Европа - при едно на 3000 живородени деца. В Европа мутацията Phe508del доминира в северозападните части, като честотата й намалява в посока югоизток. Най-разпространени са четири хипотези как дисфункцията на CFTR участва в патогенезата на муковисцидозата и фенотипната (клиничната) изява на белодробното заболяване. 1. Хипотеза за ниския обем - нарушената функция на CFTR води до: - липса на инхибиция на епителните натриеви канали - прекомерна реабсорбция на натрий и вода - намалено водно съдържание на секретите по повърхността на дихателните пътища - липса на хлорен поток и ефлукс, което нарушава способността на епитела да коригира дехидратацията на секретите В резултат на това се намалява перицилиарният воден обем и водният слой между епител и мукус. Нарушението води до компресия на ресничките на епитела от вискозния мукус и понижаване на мукуцилиарния клирънс. Задържаните секрети върху епитела на дихателните пътища формират плаки с хипоксични участъци, които са убежище за бактерии, особено за Pseudomonas aeruginosa. 2. Хипотеза за високата концентрация на соли, при липсата на функциониращ CFTR: Излишните соли натрий и хлор се задържат в повърхностната течност на дихателните пътища, като повишената концентрация на хлор в перицилиарния слой нарушава функцията на важни антибактериални молекули, секретирани от вродената имунна система (човешки бета-дефензин 1), което намалява клирънса на бактериите. 3. Хипотеза за дисрегулацията на възпалителния отговор в посока на възпалителна реакция: В подкрепа на това е фактът, че абнормно високи концентрации на възпалителни цитокини се установяват в клетъчни култури и в неинфектирани тъканни проби от пациенти с CF. Повишени са проинфламаторните молекули – интерлевкин 6 и 8, туморен некротичен фактор алфа и матаболитите на арахидоновата киселина. Обратно, концентрацията на активните анти-инфламаторни субстанции, като интерлевкин 10, липоксин и докозахексаенова киселина, е понижена - има дисбаланс между про- и анти-инфламаторните медиатори. 4. Хипотеза за вродена предиспозиция към бактериална инфекция Нормално функциониращият CFTR при хората без муковисцидоза свързва Pseudomonas aeruginosa и отключва отговора на вродения имунитет, който бързо предотвратява развитието на инфекция. Диагноза Oбщи критерии (за всяка възраст): - Фамилна анамнеза за муковисцидоза - Солен вкус на кожата - Барабанни пръсти - Кашлица с експекторация - Мукоидни Pseudomonas aeruginosa, изолирани от респираторни секрети - Хипохлоремична метаболитна алкалоза Неонатален период: - Мекониум илеус - Пролонгирана жълтеница - Абдоминални или скротални калцификации - Интестинална атрезия Кърмаческа възраст: - Персистиращи инфилтрати в белите дробове при ренгенография - Ненаддаване на тегло - Аназарка или хипопротеинемия - Хронична диария - Балониран корем - Холестаза - Пневмония, причинена от Staphylococcus aureus - Идиопатична интракраниална хипертензия (дефицит на витамин A) - Хемолитична анемия (дефицит на витамин E) Детство: - Хроничен пансинуит или назална полипоза - Стеаторея - Пролапс на ректума - Синдром на дистална чревна обструкция или инвагинация - Идиопатичен рецидивиращ или хроничен панкреатит - Чернодробно заболяване Юношество и зряла възраст: - Алергична бронхопулмонална аспергилоза - Хроничен пансинуит или назална полипоза - Бронхиектазии - Хемоптиза - Идиопатичен рецидивиращ панкреатит - Портална хипертония - Късен пубертет - Азооспермия поради вродена двустранна липса на vas deferens Диагнозата CF се поставя при наличие на специфични клинични (фенотипни) характеристики и биохимични маркери за дисфункция на CFTR като: - високи стойности на хлориди в потта (>60 mmol/l) или - интермедиерни стойности (30-59 mmol/l за кърмачета на възраст <6 месеца и 40-59 mmol/l след тази възраст) плюс - генетични маркери (две идентифицирани мутации на CFTR, причиняващи заболяването) Потният тест е най-достъпният и клинично полезен метод за поставяне на диагнозата CF, при условие, че се извършва в съответствие с препоръките - с пилокарпинова електрофореза и с количествено определяне на хлоридната концентрация. Тя нормално се увеличава с възрастта при хора без CF, но нива >60 mmol/l са диагностични за заболяването. Има няколко метода за детекция на CFTR мутации. Използването на проби, съдържащи 40 от най-често срещаните свързани с болестта мутации, открива >90% от засегнатите. Полезен метод за откриване на хората, които вероятно имат кистична фиброза, но не отговарят на класическите диагностични критерии, е измерването на разликата в назалните трансепителни потенциали (nasal transepithelial potential difference - NPD). За съжаление, този метод е трудоемък, технически труден за изпълнение и не е наличен във всички центрове за муковисцидоза. NPD е полезен при провеждането на изследвания като маркер за способността на лекарствените средства да променят функцията на хлоридните йонни канали. Редица здравни проблеми вероятно също са свързани с дисфункция на CFTR – мъжки стерилитет, рецидивиращ панкреатит, хроничен синуит, първичен склерозиращ холангит. Потният тест рядко помага в тези случаи, тъй като често пациентите имат гранични концентрации на хлоридите в потта. Стойностите >60 mmol/l потвърждават диагнозата CF. От практическа и психологична гледна точка е най-добре за се използва терминът „свързани с кистичната фиброза заболявания”, отколкото да се каже, че пациентът има кистична фиброза. Скрининг при новородените Той се базира на изследване на имунореактивен трипсиноген (IRT) в суха капка кръв. Установяването на много висока концентрация на IRT е показател за панкреасно увреждане, характерно (но не специфично) за кистична фиброза. При бебетата с високи начални нива на IRT се извършва повторна оценка чрез определяне на IRT след 1-3 седмици или чрез анализ на първоначално взетата капка кръв за специфична група CFTR мутации. Положителният резултат от скрининга чрез някой от двата метода означава само, че детето е с повишен риск за кистична фиброза, но за потвърждение на диагнозата е необходим потен тест. Клиничниизяви Свързаните със заболяването симптоми могат да се изявят през целия живот, с изразено припокриване и вариабилност на симптоматиката и времето на изява. Гастроинтестинални симптоми: Около 15% от бебетата с кистична фиброза се раждат с мекониум илеус – обструктивно състояние в резултат на гъсти секрети в тънкото и в дебелото черво. 85-90% от децата с CF имат панкреасна недостатъчност, която може да е налице при раждането или да се изяви в рамките на първата година от живота. Типичните за това състояние симптоми са: стеаторея, дефицит на мастноразтворими витамини и малнутриция. Когато муковисцидозата е описана за първи път (1938 година), продължителността на живота при засегнатите пациенти е била само няколко месеца, като основната причина за смърт е била малнутрицията. С въвеждането на заместителна терапия с панкреасни ензими малнутрицията се овладява, но адекватният калориен прием и корекцията на дефицита на мастноразтворими витамини остават основни моменти при контрола на заболяването. По-гъстите интестинални секрети, малабсорбцията и пониженият чревен мотилитет могат да доведат до дистална интестинална обструкция или хронична констипация при по-възрастните пациенти. Нарушената абсорбция на мастноразтворими витамини (A, D, E и K) може да причини: акродерматит, анемия, невропатия, нощна слепота, остеопороза и коагулационни нарушения. Пациентите със CF са с повишен риск за фокална билиарна цироза поради обструкция на интрахепаталните жлъчни пътища, но клинично изявена цироза се наблюдава само при около 5% от случаите, най-често до 15-годишна възраст. Кървенето от езофагеални варици е животозастрашаващо при пациентите с портална хипертония и за контролирането на това усложнение са необходими интензивни интервенции от гастроентеролози и хирурзи. Белодробно заболяване: Белите дробове на децата със CF са нормални при раждането, но бързо се инфектират и възпаляват, с наличие на полиморфонуклеарни клетки в течността, получена при бронхоалвеоларен лаваж, дори от привидно здрави кърмачета. Хронична инфекция на дихателните пътища, прогресираща до бронхиектазии, хипоксемия и хиперкарбия, е типични за CF, като дихателната недостатъчност е отговорна за поне 80% от леталните изходи. Дихателните пътища бързо се колонизират от Haemophilus influenzae, S.aureus или и от двата вида бактерии. За кратък период от време P. aeruginosa става доминиращия микроорганизъм в дихателните пътища. Персистиращата инфекция води до продукцията и секрецията на хемотактични цитокини, привличащи голям брой полиморфонуклеарни клетки в дихателните пътища. Тези клетки освобождават свои собствени протеази и еластази, увреждащи наличните неутрофили. Дихателните пътища на пациентите с кистична фиброза са благоприятни за растежа на P.aeruginosa заради: - подходяща микросреда в хипоксичните ниши на мукозните плаки - увеличено бактериално свързване към епитела - понижен бактериален клирънс Първоначално P.aeruginosa расте като немукоиден щам, който може да бъде очистен от гостоприемника или да се ерадикира с агресивно антибиотично лечение. С течение на времето колониите P.aeruginosa формират аглутинатна обвивка и образуват биофилми, които е почти невъзможно да бъдат отстранени със стандартното антибиотично лечение. Преживяемостта при болните, незасегнати от псевдомонасна инфекция, е значително по-добра. Поради това, пациетите внимателно се проследяват за наличие на инфекция с P.aeruginosa. Разработват се стратегии за ерадикация на ранната инфекция чрез употребата на инхалаторни антибиотици със или без орални хинолони. Дихателните пътища на пациентите с муковисцидоза могат да бъдат инфектирани с други патогени, като Burkholderia cepacia (B.cepacia), Stenotrophomonas maltophilia, meticillin-резистентен S.aureus (MRSA) и атипични микобактерии. Много от щамовете на Burkholderia са с вродена антибиотична резистентност, предават се от човек на човек и са силно вирулентни. Инфекцията с B.cepacia може да причини бързо влошаване на белодробната функция и увеличена смъртност. Понякога може да се развие инвазивна фатална бактериемия –cepacia синдром. При 15-20% от пациентите с кистична фиброза дихателните пътища са колонизирани с MRSA, което се асоциира с по-лоша белодробна функция. S.maltophilia се открива при голям брой от болните, но засега няма данни, че е асоциирана с ускорено влошаване на белодробната функция. Понякога от респираторните секрети на болните със CF се изолират атипични микобактерии (Mycobacterium avium complex и Mycobacterium abscessus), но не е ясно дали те причиняват инфекция или са сапропрофити. Пациентите с персистиращо положителни резултати от оцветяването на храчка или от посявката трябва да се проследяват за евентуално влошаване на заболяването. Друг микроорганизъм, който колонизира дихателните пътища без развитие на инвазивна инфекция, е Aspergillus fumigatus. Изразената алергична реакция към него – известна като алергична бронхопулмонална аспергилоза (АВРА), се наблюдава при 1-15% от пациентите с кистична фиброза, като честотата варира в различните региони. Клиничните изяви на ABPA са: - бронхиална обструкция - пулмонални инфилтрати - централни бронхиектазии Диагностичните критерии за ABPA са: - остро или подостро клинично влошаване - концентрация на имуноглобулини Е (IgE) >500 IU/ml - повишена кожна реактивност към Аspergillus - преципитини към A.fumigatus или към IgG антителата към A.fumigatus - нарушения в белите дробове, наблюдавани с рентгенография или компютърна томография, които не се повлияват от стандартното антибиотично лечение Ендокринни нарушения: Панкреасната дисфункция се причинява от обструкция на интрапанкреасните канали от гъсти секрети. С течение на времето, панкреасът претърпява автолиза, като неговият паренхим се замества от мастна тъкан. При отпадане на функционалната активност на по-голямата част от клетките на Лангерхансовите острови се развиват инсулинова недостатъчност и нарушен глюкозен толеранс. Свързаният с кистична фиброза diabetes mellitus (CFRD**) не е същият, както тип 1 или тип 2 диабет. Няколко фактори, уникални за CF, повлияват глюкозния метаболизъм: - повишени енергийни нужди - остра и хронична инфекция - дефицит на глюкагон - чернодробна дисфункция - понижено интестинално транзиторно време С възрастта нараства честотата на CFRD, като до 30% от пациентите на възраст >25 години са засегнати. Поради асоциацията между CFRD и по-тежкото белодробно увреждане, по-честите белодробни екзацербации и по-лошия хранителен статус, всеки пациент, независимо от възрастта, който има необяснима загуба на тегло или понижение на белодробната функция, трябва да бъде изследван за CFRD. Периодичен скрининг, със случайно изследване на кръвна глюкоза, трябва да се извършва при всички пациенти с кистична фиброза. Смята се, че най-добрият метод за скрининг при болните >10 години е провеждането на орален глюкозотолерантен тест един път годишно. Остеопорозата поради дефицит на витамин D, хроничното системно възпаление и интермитентната кортикостероидна терапия са все по-чести усложнения на CF. Остеопенията започва още в детството, но най-често се изявява в зряла възраст. Костната резорбция превишава костното образуване дори при клинично стабилните пациенти с добър хранителен статус. Репродукция: Vas deferens e много чувствителен към дисфункцията на CFTR. Почти всички мъже с класическа CF имат азооспермия и са стерилни поради вродена двустранна липса на vas deferens, която може да се наблюдава и при мъже само с една мутация на CFTR и без други изяви на кистична фиброза. Жените със CF са фертилни. Терапия на хроничното белодробно заболяване Препоръчва се агресивен подход с по-чести прегледи на пациентите и изследване (посявка) на секрети от дихателните им пътища, както и терапия с повече перорални и интравенозни антибиотици при наличието на бактериална инфекция. Честа употреба на перорални антибиотици за намаление на симптоми като кашлица и експекторация не е оправдана. Поради тежките последствия от инфекцията с P.aeruginosa, Американската фондация по кистична фиброза е против профилактичното използване на антибиотици, насочени срещу S.aureus. При пациентите с умерена до тежко изявена респираторна инфекция с P.aeruginosa е показано инхалаторно лечение с dornase alfa (рекомбинантна човешка дезоксирибонуклеаза) еднократно дневно и tobramycin (300 mg два пъти на ден), приложен също инхалаторно за период от 28 дни, последван от 28 дни без лечение. Интравенозното приложение на colistin (polymyxin E) е ефективно при остра екзацербация на инфекцията с P.aeruginosa в комбинация с друг антипсевдомонасен антибиотик. Недостатък на colistin е неговият нефротоксичен ефект. Въпреки възпалителния характер на болестта, нито пероралните, нито инхалаторните кортикостероиди се препоръчват за рутинна употреба при пациентите със CF, поради липсата на доказателства за ефикасността им и неприемливите странични действия. Хипертоничният физиологичен разтвор, макролидните антибиотици и ibuprofen са достъпни, сравнително евтини, лесни за приложение медикаменти с добър профил на безопасност и могат успешно да се прилагат при CF. Хипертоничният физиологичен разтвор действа като хиперосмотично средство, което, приложено инхалаторно с небулайзер, привлича водата в дихателните пътища, дори и при наличието на дисфункция на CFTR (коригира основният проблем - намаленото водно съдържание на секретите). Рехидратацията на перицилиарния слой води до подобрен мукоцилиарен клирънс. Има данни от клинични проучвания, че инхалации на 7% физиологичен разтвор (4 ml два пъти дневно в продължение на 48 седмици) подобряват белодробната функция (повишава форсирания експираторен обем за една секунда – FEV1) и намаляват честотата на дихателните екзацербации в сравнение с 0.9% разтвор. Макролидите са използвани в продължение на много години за лечение на дифузен панбронхиолит – заболяване, което има много сходни характеристики с кистичната фиброза. Данни от клинични проучвания показват, че azithromycin подобрява FEV1 и намалява честотата на белодробните екзацербации. Вероятно този ефект се дължи на понижената продукция на вирулентни фактори, намаленото образуване на биофилм и бактерицидния му ефект върху P.aeruginosa, когато микроорганизмът расте в стационарната си фаза. Макролидите повлияват продукцията на цитокини от много клетъчни типове и променят функцията на полиморфонуклеарните клетки, което ги прави ефективни, както като антибиотици, така и като противовъзпалителни средства. Ефикасността на ibuprofen, прилаган перорално във високи дози, е изследвана в две големи, дългосрочни, плацебо-контролирани проучвания. Не е установен значим ефект върху първичния показател за ефективност – FEV1, в сравнение с плацебо, но терапията с ibuprofen е била свързана с по-кратък болничен престой. Най-голяма е ползата от лечението с ibuprofen, ако то се започне преди развитието на тежки възпалителни промени в белите дробове. Недостатък на пероралния прием на медикамента, особено във високи дози, е увеличената честота на стомашночревните нарушения. Белодробни екзацербации Критериите за екзацербация на белодробното заболяване при пациенти с CF са: - засилване на кашлицата или промяна в нейния характер - повишаване на температурата - намаляване на белодробната функция (понижаване на FEV1) - увеличаване на гнойната експекторация - по-богата хрипова находка в белия дроб - намален апетит и загуба на тегло Агресивното лечение с интравенозни антибиотици подобрява прогнозата по отношение на белодробната функция, а вероятно - и продължителноста на живота. Установено е, че това лечение води до намаление на гъстотата на Pseudomonas в храчките. Предпочита се комбинирането на антимикробни средства с различен механизъм на действие – най-често бета-лактам и аминогликозид. Дренаж на дихателните пътища Методи, който водят до увеличен клирънс на бронхиалните секрети, като перкусия и постурален дренаж или използването на устройства за положително експираторно налягане (PEP), вероятно могат да бъдат от полза при пациентите с белодробна CF. Физическите упражнения имат благоприятни ефекти върху сърдечносъдовата система, подобряват качеството на живота и до известна степен могат да стабилизират белодробната функция при болните с муковисцидоза. Трансплантация на бял дроб Тя е крайният терапевтичен вариант при пациентите с терминално белодробно засягане, като води до удължаване и значително подобрение на качеството на живота при подбрани пациенти. Изборът на подходящи кандидати за тази високорискова процедура е обект на много дискусии. В Европа този терапевтичен вариант влиза в съображение при децата само в случаите, когато предвидената продължителност на живота е под две години въпреки максималната медикаментозна терапия. Петгодишната преживяемост при трансплантираните деца е под 50%, а при възрастните е малко по-добра (50% от трансплантираните са живи шест години след трансплантацията). Хранене Поддържането на добър хранителен статус е от изключителна важност по отношение на белодробната функция и дългосрочната преживяемост. При всеки преглед на пациентите с кистична фиброза трябва да се измерва теглото и ръстът (при децата) и да се изчислява индексът на телесна маса (ИТМ, BMI). Приемът на панкреасни ензими е показан при пациентите с панкреасна недостатъчност, установена клинично (стеаторея, малнутриция) или чрез изследване на концентрацията на еластаза-1 във фекални проби. При случаите с панкреасна недостатъчност е задължителен и приемът на мастноразтворими витамини. Бебета със CF могат безопасно да бъдат кърмени. Нови насоки Голямата надежда е, че в бъдеще терапии, насочени към генния дефект, ще нормализират продължителността на живота при пациентите с мутации на CFTR. Би трябвало лечението на автозомно-рецесивно заболяване като муковисцидозата да е възможно чрез вмъкването на едно копие от нормално функционираща дезоксирибонуклеинова киселина (DNA) в засегнатите клетки, независимо от класа на мутацията при реципиента преди генната терапия. Въпреки че звучи лесно на теория, на практика генната терапия е трудно осъществима. Основният проблем са векторите, използвани за генния трансфер. Първоначалните опити с аденовируси се оказаха неуспешни поради тяхната ниска ефективност и висока имуногенност. Затова се разработват невирусни вектори за генен трансфер, като засега най-добри резултати при животински модели са постигнати с катионен липиден вектор. Надеждата е, че генната терапия при муковисцидоза ще коригира подлежащия дефект, който участва в патогенезата на заболяването, и ще направи възможно предотвратяването на неговата белодробна изява. (ЗВ) Извод за клиничната практика: Изразеното подобрение на продължителността на живота при пациентите с кистична фиброза през последните години до голяма степен се дължи на централизацията на медицинските грижи за пациентите (в специализирани центрове за CF) и на агресивната терапия на симптомите. * CFF - US Cystic Fibrosis Foundation (www.cff.org) ** CFRD - Cystic Fibrosis Related Diabetes За допълнителна информация: В Mедицинска база Dанни (http://mbd.protos.bg) има девет публикации по темата Използван източник: 1. O’Sullivan B., Freedman S. Cystic fibrosis. Lancet 2009; 373: 1891–904 www.thelancet.com