Ferumoxytol – нов медикамент за лечение на желязодефицитна анемия при пациенти с ХБН



01/08/2010
Терапията с ferumoxytol* при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) и желязодефицитна анемия е ефективна и безопасна, според обзор, публикуван в списание Pharmacotherapy (1). Анемията е чест симптом при ХБН и се дължи на недостатъчен синтез на еритропоетин от бъбреците, който може да се асоциира и с железен дефицит. При болни, лекувани с еритропоетин (epoetin alfa, darbepoetin alfa), стимулираната продукция на хемоглобин може да доведе до изчерпване на железните депа в организма. Според данни от наскоро проведени изследвания, желязодефицитната анемия при ХБН варира между 25 и 70%. От друга страна, пероралната терапия с желязо има редица недостатъци, свързани с нежелани ефекти върху гастроинтестиналния тракт и потискане на абсорбцията на медикаментите в тънките черва в резултат на повишените нива на хепцидин. Това налага венозното приложение на желязо като предпочитан терапевтичен метод за осигуряване на адекватна синтеза на хемоглобин и на нормална еритропоеза. Наличните до момента продукти за венозно приложение – нискомолекулни и високомолекулни декстрани имат изявена токсичност (артралгии, хипотония, диспнея) и недостатъци, свързани с начина им на приложение. За разлика от тях, ferumoxytol е безопасен и лесноприложим, което го прави подходяща алтернатива при болни с анемия и ХБН. Ferumoxytol бе одобрен от FDA през юни 2009 за лечение на желязодефицитна анемия при възрастни пациенти с ХБН. Прилага се в доза 510 mg венозно, като дозата се повтаря три до осем дни по-късно. При неадекватен отговор, лечението може да се повтори след един месец. По време на терапията се мониторират нивата на хемоглобина, феритина, насищането на трансферина и артериалното налягане. Ferumoxytol е проучен само при здрави доброволци и възрастни болни с ХБН (над 18 години). При пациентите над 65 години медикаментът има сходна ефективност и безопасност в сравнение с тези при пациенти на възраст под 65 години. До момента липсват данни за безопасността му по време на бременност и кърмене. Ferumoxytol е противопоказан при болни с желязно натоварване, медикаментозна алергия, анемични синдроми, несвързани с железен дефицит. Взаимодействията му с други медикаменти не са проучени до момента. Ferumoxytol е парентерален железен медикамент с молекулярно тегло от 731 kD и големина на частиците 30 nm в диаметър. Разтворът има неутрална реакция и съдържа 30 mg елементарно желязо в 1 ml. Резултатите от in vitro изследвания показват, че ferumoxytol отделя по-малко количество свободно желязо, в сравнение с останалите парентерални медикаменти (железен глюконат > железен сукрат > декстрани > ferumoxytol). Този факт обяснява защо ferumoxytol може да бъде въведен бързо венозно във високи дози без да предизвика остри тежки реакции. Ефективност: Ефективността и безопасността на ferumoxytol е проучена във фаза II на проспективно, отворено клинично изпитване с участието на 21 болни с анемия и ХБН на перитонеална диализа. В проучването не са били допуснати пациенти с ХБН на хемодиализа, бременни, хора с анамнеза за инфекции, активно кървене в предходните две седмици, хирургична интервенция в предходния месец, медикаментозна алергия, имунодефицитни нарушения, терапия с андрогени през последните три месеца, нива на феритин над 800 ng/ml, паратиреоиден хормон над 1500 pg/ml, повишени нива на чернодробните ензими. Изходните нива на хемоглобина са били под 125 g/l, насищането на трансферина – под 35%. Използването на еритропоеза-стимулиращи медикаменти е било разрешено. Средните стойности на базалната гломерулна филтрация са били 23+/-25 ml/min/1.73 m2. Участниците са получили ferumoxytol в режим четири поредни дози от 225 mg или две поредни дози от 510 mg за две седмици. Скоростта на въвеждане на медикамента е била до 30 mg/секунда. Анализът на резултатите показва, че средните нива на феритина са нарастнали от 232 +/-216 ng/ml до 931+/-361 ng/ml след лечението, а тези на насищането на трансферина – от 21.3+/-10% до 37.2+/-22.1% (p<0.05). Промените в стойностите на хемоглобина са настъпили средно шест седмици след терапията с ferumoxytol – отчетено е увеличаване от 104+/-13 g/l до 114+/-12 g/l (p<0.05) или средно 10 g/l. По време на проучването дозата на стимулиращите еритропоезата медикаменти (epoetin alfa, darbepoetin alfa) е останала непроменена при 15 пациенти, намалена при четирима и увеличена при двама. Нежеланите лекарствени реакции, свързани с приема на ferumoxytol, са включвали гастроинтестинални нарушения, локални промени и сърбящ еритематозен обрив. Проведените до момента фаза III клинични изпитвания са проспективни, рандомизирани, паралелни, сравняващи ефикасността на венозния ferumoxytol с перорални железни препарати. В първото проучване са включени 304 болни с ХБН преди започване на диализно лечение, които са били рандомизирани в съотношение 3:1 на ferumoxytol 510 mg две поредни дози, въведени през интервал три-пет дни или на перорален железен фумарат (200 mg желязо дневно) за период от 21 дни. Всички участници са били на възраст над 18 години с ХБН в стадий 1-5 (над 80% са били с ХБН 3-4 стадий) с нива на хемоглобина под 110 g/l, на феритина – под 600 ng/ml и с насищане на трансферина под 30%. До изследването не са допуснати бременни; кърмещи; болни с анемия, недължаща се на железен дефицит; със злокачествено заболяване; провеждали наскоро заместителна терапия с желязо; с активно кървене; с наскоро проведена или предстояща оперативна интервенция; с необходимост от хемотрансфузия; с активна инфекция, налагаща лечение; с медикаментозна алергия; с изявен хиперпаратиреоидизъм; с прием на медикаменти в стадий на клинично изпитване. Първичен краен критерий за ефективност е нарастването на хемоглобиновото ниво между началото и 35-ия ден. Вторичните крайни критерии включват промените в стойностите на феритина, както и процентът на участниците, при които e oтчетено нарастване на хемоглобина с над 10 g/l. Съдействието на пациентите по отношение на пероралната желязна терапия е преценено въз основа на броя на таблетките при всяка визита. За целите на проучването, артериалната хипотония (като възможен нежелан ефект) е дефинирана като понижаване на систолното налягане с над 20 mm Hg и под 90 mm Hg или на диастолното налягане с над 15 mm Hg и под 50 mm Hg. Над 90% от групата на лечение с ferumoxytol и 80% от болните в групата, получавала железен фумарат, са завършили изследването. При участниците от групата на ferumoxytol е отчетено по-значимо нарастване на стойностите на хемоглобина и на феритина в сравнение с тези на перорална терапия, като при по-голям брой пациенти е установено увеличаване на хемоглобина с над 10 g/l (p</=0.001 за всички показатели). Разликите между групите са се запазили и след като е отчетено влиянието на приложението на epoetin alfa или darbepoetin alfa. По време на проучването не са били регистрирани тежки нежелани реакции. Не е наблюдавана артериална хипо- или хипертония. Сред най-честите странични ефекти са били: констипация (0.5% за ferumoxytol спрямо 8% за железния фумарат), диария (1.4% за ferumoxytol спрямо 5.3% за железния фумарат), гадене (1.8% за ferumoxytol спрямо 2.7% за железния фумарат). В края на клиничното изпитване всички участници, при които анемичният синдром не е бил повлияван, са получили възможност за нов терапевтичен курс с ferumoxytol. Общо 22 пациенти са лекувани с втори курс ferumoxytol, а 40 болни, приемали първоначално железен фумарат, са получили ferumoxytol. Средното нарастване на хемоглобиновото ниво е било 6.4+/-8.3 g/l спрямо 6.9+/-8.0 g/l, съответно за всяка група. Дизайнът на второто клинично изпитване е бил сходен с този на първото. В него са участвали 230 болни с терминална бъбречна недостатъчност на хемодиализа (с давност над три месеца) с анемия (ниво на хемоглобин под 115 g/l), които са били рандомизирани на ferumoxytol или перорален железен препарат в съотношение 1:1. Подобно на първото изследване и във второто при участниците от ferumoxytol-групата е отчетено по-значимо нарастване на стойностите на хемоглобина и на феритина в сравнение с тези на перорална терапия, като при по-голям брой пациенти е установено и увеличаване на хемоглобина с над 10 g/l (p</=0.001 за всички показатели) . В допълнение, промените в насищането на трансферина и в броя на ретикулоцитите са били по-значими в групата на лечение с ferumoxytol, съпоставени с пероралната терапия с желязо (p<0.001). Нежелани лекарствени реакции са били регистрирани при 8.2% в групата на ferumoxytol и при 15.9% от получавалите перорална терапия с желязо. Един пациент е получил тежка артериална хипотония след въвеждането на ferumoxytol. Безопасност: Безопасността на ferumoxytol е изследвана в многоцентрово, проспективно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, кръстосано проучване с участието на пациенти с ХБН (40% на хемодиализа). Всички болни са получили венозен ferumoxytol 510 mg и 0.9% разтвор на NaCl (физиологичен разтвор) при две поредни визити през интервал от една седмица. Последователността на въвеждане е определена на случаен принцип. Информация за нежеланите реакции е събрана с помощта на телефонно интервю на 1-ия час след инфузиите, на 7-ия и на 14-ия ден. Критериите за включване, както и за недопускане за участие, са били сходни с тези на гореописаните изпитвания, с изключение на изходните стойности на хемоглобина, които са били в границите 90-125 g/l. Общо 713 пациенти са получили ferumoxytol и 711 – инфузия с физиологичен разтвор. Честотата на страничните ефекти е била 5.2% за ferumoxytol и 4.5% за плацебо. Съобщенията включват локална реакция на мястото на инжектирането, световъртеж, сърбеж, главоболие, адинамия, гадене. Регистрирани са две тежки неблагоприятни реакции: 85-годишен мъж със съпътстваща сърдечна патология и медикаментозна алергия, е получил тежка хипотония след въвеждането на ferumoxytol, наложила приложението на adrenaline подкожно; 85-годишна жена е получила петехиален обрив по крайниците един ден след инфузията на физиологичен разтвор (пациентката не е получавала ferumoxytol!). Други приложения на ferumoxytol: Венозният железен препарат е прилаган като контрастно вещество при магнитно резонансно изследване на ЦНС и при магнитно резонансна ангиография при аортно стентиране и при диагностициране на дълбока венозна тромбоза. Търсенето на алтернативни източници за контрастно изображение, особено при пациенти с ХБН, се налага поради съобщенията за развитие на нефрогенна системна фиброза, след приложението на гадолиний-съдържащи контрастни средства сред тези болни. Въпреки че до момента няма проведени клинични изследвания, би могло да се предположи, че ferumoxytol е подходяща терапевтична алтернатива при състояния на малабсорбция (синдром на късото тънко черво), непоносимост към перорални железни препарати, постпартално кървене. Сравнение с други медикаменти съдържащи желязо: До момента не са правени директни сравнения на ferumoxytol с други парентерални препарати съдържащи желязо. За разлика от тях, ferumoxytol може да се въвежда сравнително бързо (30 mg в секунда) без появата на тежки реакции. От наличните в момента медикаменти, железният глюконат и сукрат имат най-малко странични действия и най-рядко водят до животозастрашаващи усложнения – средно 2/100 000 при доза 100 mg, 4/100 000 при доза 100 mg на нискомолекулния железен декстран и 12/100 000 при доза 100 mg на високомолекулния железен декстран. Честотата на животозастрашаващите събития е 0.6, 0.9, 3.3 и 11.3/1 000 000 за 100-mg доза, съответно за железния сукрат, железния глюконат, нискомолекулните и високомолекулните декстрани. Тъй като регистрирането на тези събития е доброволно, експертите считат, че статистиката не е напълно достоверна. До момента опитът с ferumoxytol е ограничен, поради което се очаква информацията за безопасността да бъде допълвана във времето. Трябва да се отбележи, че преди инфузията на декстран, е необходимо да се въведе тестова доза от 25 mg и пациентът да се наблюдава за нежелани реакции един час след приключване на инфузията. От друга страна, при приложение на ferumoxytol, болният трябва да е под наблюдение за 30 минути. Декстранът е използван в дози, по-високи от препоръчваните от производителя. Дози от 1000-2250 mg, въведени за над 90 минути, не са били свързани с животозастрашаващи усложнения, като винаги са били комбинирани с премедикация с methylprednisolone 125 mg за намаляване на тежестта на съпътстващите артралгии и миалгии. Сред болните с ХБН смъртността от сърдечносъдови усложнения е значимо по-висока от тази в общата популация. Предполага се, че важна роля в патогенезата на атеросклеротичния процес при тези пациенти има оксидативният стрес. Натрупват се и доказателства, че парентералната заместителна терапия с желязо води до нарастване на оксидативния стрес посредством влиянието на фракцията на свободното желязо. По отношение на този риск, ferumoxytol отново демонстрира предимство, тъй като при него се отделя най-малко количество свободно желязо. В проучване, по време на хемодиализа, са измерени нивата на малондиалдехида (като маркер на липидната пероксидация) и на bleomycin-маркираното желязо (като маркер на свободната фракция на желязо). Венозното приложение на 100 mg железен сукрат е довело до нарастване на двата показателя. Подобни резултати са наблюдавани и в кръстосано изпитване с участието на пациенти на хемодиализа, получили декстран, железен глюконат и железен сукрат. Нивото на свободното желязо се е увеличило след приема на железния глюконат и на железния сукрат, но не и след приема на декстран. Серумната концентрация на малонхинидата също е нарастнала, но само след въвеждането на железния глюконат. До момента не са провеждани клинични изпитвания, които да проследят ефекта на ferumoxytol по отношение на маркерите на оксидативния стрес. Не са правени и анализи за съотношението цена/ефективност. (КД) Изводи за клиничната практика: - Терапията с ferumoxytol при пациенти с ХБН и желязодефицитна анемия е ефективна и безопасна. Медикаментът е по-ефикасен от пероралното лечение с медикаменти, съдържащи желязо, както при болни с ХБН, така и при тези с терминална бъбречна недостатъчност на хемодиализа. - Парентералният ferumoxytol има добър профил на безопасност. Възможността му за бързо венозно приложение, без риск за появата на тежки нежелани реакции, го прави подходяща алтернатива както за болнично, така и за извънболнично лечение. - Бъдещи дългосрочни клинични проучвания, както и сравнителни изследвания, ще позволят да се определи ролята на ferumoxytol и ефективността му спрямо другите парентерални железни медикаменти в терапията на желязодефицитната анемия при пациенти с ХБН. * Feraheme (ferumoxytol) на AMAG Pharmaceuticals (www.feraheme.com). В Европа медикаментът ще се маркетира от Takeda Pharmaceutical Company Използван източник: 1. Schwenk M. Ferumoxytol: A new intravenous iron preparation for the treatment of iron deficiency anemia in patients with chronic kidney disease. Pharmacotherapy 2010; 30: 70-79 www.pharmacotherapy.org