Болест на Paget



01/08/2010
Болестта на Paget (osteitis deformans) е фокално заболяване на скелета, което може да засегне една или повече кости, като най-типични са остеолитичните костни лезии; клиничната картина варира от безсимптомно протичане до тежки скелетни деформации; бисфосфонатите ефективно контролират активността на заболяването чрез потискане на функцията на остеокластите (1). Етиология Етиологията на заболяването не е известна, но се предполага участието на генетични фактори и фактори на средата (вероятно вирусни инфекции). Болестта на Paget се среща по-често в Западна Европа и Северна Америка (2-7% от населението =/>55 години) и е рядка в Африка и Азия. Почти всички пациенти са от бялата раса. В 40% от случаите има фамилна анамнеза за заболяването. Предполага се, че определена роля играят и бавновирусни инфекции. Открити са части от рибонуклеинова киселина (RNA) на вируса на морбили в остеокластите. Възможно е инфектирането с определен вирус на прогениторите на остеокластите в костния мозък да доведе до абнормно увеличение на тяхната формация. Патофизиология Описват се три фази на болестта: - литична фаза с увеличена костна резорбция и абнормни остеокласти в участъците на костно засягане – те са по-многобройни и с много повече ядра (до 100) от нормалните остеокласти (5-10 ядра). Това води до 20 пъти по-ускорен в сравнение с нормалния костен метаболизъм - смесена фаза с бързо нарастване на костното образуване с многобройни остеобласти с непроменена морфология - склеротична фаза с преобладаване на костното образуване. Новоформираната кост е с нарушена структура – колагеновите снопчета са хаотично разположени за разлика от нормалното линейното подреждане и здравината й е намалена (2). Клинична изява Приблизително 70-90% от пaциентите са асимптомни и диагнозата се поставя случайно при установяване на повишена алкална фосфатаза (AP) или на абнормна рентгенография на кости, извършена по друг повод. Симптомите се изявяват по-често при въвличане на много кости, отколкото при обхващане на една кост от болестния процес. Една част от хората, обаче, са със значителна заболеваемост, включваща костна болка и деформация на скелета, както и различни местни усложнения, като загуба на слуха при черепно засягане, дегенеративен артрит на тазобедрената става или коляното, фрактури на долните крайници и рядко, сарком или гигантоклетъчни тумори. Костната болка е лека до умерена, обичайно е персистираща и може да бъде по-силно изразена в долните крайници, които поемат тежестта на тялото. Болката в тях трябва да се разграничи от артритната, която е много по-изразена при движение и намалява в покой. Деформация на долните крайници се наблюдава при пациенти, при които бедрената кост или тибията са изцяло или почти изцяло засегнати от болестта на Paget. Клиничният ход на болестта не е напълно проучен, тъй като диагнозата се поставя много години и дори десетилетия след началото й. Череп, челюст и гръбначен стълб. При пациентите със засягане на черепа загубата на слуха е най-честото усложнение, но се среща и tinnitus. Рядко болните имат симптоми на хидроцефалия, дори и при изразено увеличение на черепа. При максиларно или мандибуларно засягане може да има малоклузия или загуба на зъби. Характерно е асиметричното уголемяване на черепа с течение на времето. Гръбначният стълб, особено лумбалният му дял и сакрумът, са най-често засегнати. При компресия на прешлените има кифоза, но по-често се наблюдават уголемени склеротични прешлени. Болката, причинена от свързания дегенеративен артрит (и по-рядко - от компресия на нервни коренчета или от засягане на гръбначния стълб), затруднява всекидневната активност на пациентите и влошава качеството им на живот. Фрактури. Фрактурите на долните крайници са едно от основните усложнения при болестта на Paget. Те обичайно са напречни и засягат по-често фемура, отколкото тибията. Непълните фрактури са по-чести от пълните и обикновено се локализират по периосталния край на конвексната повърхност на извитите кости; те най-често не прогресират до пълни фрактури и не са болезнени. Артрит. Болестта на Paget на тазовите кости е асоциирана с дегеративен артрит на тазобедрените стави, който е честа находка при възрастни индивиди без това заболяване. Неоплазми. Остеосаркоми на засегнатите от болестта кости се срещат при <1% от пациентите. Те се изявяват с новопоявила се костна болка или с влошаване на вече налична такава. Гигантоклетъчните тумори са по-редки от саркомите, обикновено са доброкачествени и често са болезнени. Карциномите могат да метастазират в лезиите при болестта на Paget, може би поради увеличения кръвоток в засегнатите кости. Срещат се и злокачествени заболявания на костния мозък. Сърдечносъдови аномалии. Увеличеният ударен обем на сърцето корелира със степента на скелетното засягане, вероятно поради увеличения брой на съдове в повечето лезии, но сърдечната недостатъчност не е честа. Калцификация на аортата, тазовите и бедрените артерии е по-честа, отколкото при съответстващи по възраст контроли. Описани са и случаи на калцификация на аортната клапа и междукамерния септум. Метаболитни нарушения. Хиперкалциемията, особено при засягане на множество кости, може да бъде последствие от имобилизация поради увеличение на костната резорбция и намаление на костното образуване. По-често това метаболитно нарушение се дължи на първичен хиперпаратиреоидизъм. Хиперкалциурия се среща при някои пациенти, но честотата на нефролитиазата не е увеличена. Хиперурикемията е по-честа при мъжете и вероятно е резултат от повишен метаболизъм на нуклеинови киселини в областта на лезиите. Диагноза Повишението на АР отразява увеличения брой остеобласти в склеротичните лезии при пациентите с болест на Paget. Активността на този ензим отразява величината на костно образуване и нивото на активност директно корелира със степента на скелетно засягане. Нивата са нормални при пациенти с малки фокуси на активно заболяване. Останалите показатели за костно образуване също могат да бъдат увеличени, включително нивата на костно-специфична алкална фосфатаза, проколаген тип 1 N-пропептид или остеокалцин, но те не се изследват рутинно. Лечение Целите на лечението е да се контролира активността на заболяването и да се предотвратят или сведат до минимум прогресията на болестта и свързаните с нея усложнения. Лечението е показано при усложнения на болестта на Paget: - костна болка - прогресираща деформация на скелета - хиперкалциемия - компресия на гръбначния стълб и на нервни коренчета - костно притискане на VIII-ми черепно-мозъчен нерв или на n.opticus - рецидивираща нефролитиаза поради хиперкалциурия - загуба на слуха - фрактури Когато болестта на Paget е локалзирана в близост до става, терапията има за цел да предотврати развитието на остеоартрит. От описанието на болестта през 1877 година до появата на calcitonin, първото ефективно антирезорбтивно средство, през 70-те години на миналия век, са изпробвани разнообразни средства за лечение на болестта на Paget – арсен, анаболни стероиди, фолиева киселина, phenylbutazone, ацетилсалицилова киселина... Calcitonin*. Първата ефективна терапия, намерила широко приложение, е калцитонин от сьомга – пептиден хормон, който бързо инхибира активността на остеокластите. Подкожното инжектиране на 50-100 единици всеки ден или три пъти седмично води до намаление на нивата на биохимичните маркери за костен метаболизъм с до 50% за период три до шест месеца. Maркерите за костна резорбция започват да се понижават веднага, а тези за костно образуване – около две седмици след започване на лечението. В рамките на една седмица е отчетено облекчаване на болката. При провеждане на дългосрочна терапия (>1 година), често се наблюдава обратно развитие на остеолитичните лезии. Отбелязва се и забавяне на прогресията на загубата на слуха. Страничните ефекти при терапията с калцитонин от сьомга включват зачервяване на лицето и гадене. Бисфосфонати. Те се свързват с хидроксиапатита в костите, като несвързаната част от медикамента се екскретира в непроменен вид чрез бъбреците. Тези средства (аналози на пирофосфата) потискат костното ремоделиране, като инхибират медиираната от остеокластите костна резорбция. При болест на Paget, бисфосфонатите (zoledronate>risedronate>alеndronate) облекчават костната болка, понижават биохимичните маркери за костна резорбция и костно образуване, а също забавят или водят до обратно развитие на ранната остеолитична фаза на болестта. Zoledronate (zoledronic acid, ZOL)** е най-мощният представител на фамилията на бисфосфонатите (100 пъти по-голяма ефективност от pamidronate), като има най-висок афинитет към хидроксиапатита в костите. Той се прилага в доза 5 mg с еднократна 15-минутна интравенозна инфузия, чрез която активността на заболяването се потиска за период от най-малко две години (има данни, че този ефект продължава дори повече от три години). Представлява стандартна, първа линия, терапия на болестта на Paget. ZOL, използван еднократно в посочената форма и доза, е ефективен колкото е risedronate в доза 30 mg/ден перорално, приложен за два месеца. Risedronate***, от своя страна, е по-ефективен от alendronate – в доза 30 mg/ден, приложен за два месеца, risedronate потиска активността на заболяването в степен, която се постига с шест месеца перорален прием на alendronate**** в доза 40 mg/ден. Благоприятният ефект върху костния метаболизъм се задържа за около една година. Приложението на перорални бисфосфонати е свързано и с гастроинтестинални странични действия (дисфагия, езофагит, езофагеална и стомашна язва). За намаляване на тези нежелани действия, пациентите трябва да останат 30 минути в изправено положение на тялото при прием на тези медикаменти. Всички бисфосфонати имат лоша абсорбция в червата, особено при едновременен прием с калций. Затова, те да се взимат на гладно - 30 минути преди сутрешна закуска. Внимание! Бисфосфонат не трябва да се приема заедно с храна или течности, съдържащи калций! Рamidronate (интравенозна инфузия) също е прилаган за лечение на болестта на Paget но няма консенсус за оптималната му дозировка. Препоръчва се достатъчен внос на калций (1000-1500 mg/ден) и витамин D (най-малко 400 U/ден), особено при приложение на терапия с бисфосфонати. НСПВС и paracetamol се използват за овладяване на болката. Хирургичните интервенции са показани при: - изразен свръхрастеж на черепа - абнормности на гръбначния стълб - артропатия в съседство със засегнати от болестта на Рaget участъци - деформации на долните крайници - за фиксация на фрактури на бедрената кост или протезиране на тазобедрената става Удачно е да се започне медикаментозна терапия за намаление на активността на заболяването два-три месеца преди елективна хирургия. Така се намалява кръвотокът в засегнатия участък на скелета и се минимализира пери- и постоперативната кръвозагуба, без да се нарушава оздравяването на костта. Проследяване Преди започване на лечение е необходимо да се извърши сцинтиграфия на костите, за да се определи степента на тяхното засягане, заедно с рентгенографии на засегнатите кости и измерване на активността на серумната АР. При проследяването, нивата на АР се изследват на всеки три месеца през първата година, а ренгенография на остеолитичните лезии се извършва след една година. По-нататъшното проследяване зависи от вида на лечението и от повторната изява на симптомите: - при лечение със zoledronate, през първите три години са удачни измервания на АР всяка година, а след това – на по-кратък интервал от време - при терапия с други бисфосфонати биохимични изследвания се извършват на всеки три до шест месеца Повторното лечение е показано при рецидив на костната болка и при повишаване на алкалната фосфатаза поне с 25% над най-ниската й стойност. Прогресията на остеолитична лезия е индикатор за приложение на медикамент с по-висока активност. Болните с дефицит на vitamin D не трябва да се лекуват преди коригирането му, тъй като може да настъпи хипокалциемия, изискваща хоспитализация. Асимптомните пациенти с малка вероятност за бъдещи усложнения не са подходящи кандидати за терапия. Прогноза Съобщават се много случаи на дълготрайна ремисия след успешно лечение на болестта на Paget. При развитие на саркоми прогнозата е неблагоприятна, с летален край при повечето пациенти в рамките на 1-3 години. Предстоят проучвания върху ефeкта на моноклоналното антитяло denosumab, което се свързва с RANKL (receptor activator nuclear factor kappa beta ligand). Toй е от семейството на тумор некротичния фактор и има важно значение за остеокластогенезата. Предполага се, че увеличената експресия на RANKL допринася за локализирания характер на болестта на Paget. (ЗВ) * Miacalcic (на Novartis) 100U/ml инжекционен разтвор, когато се използва лечение на болест на Paget ** Aclasta/Zometa (на Novartis) – инхибира активността на остеокластите, индуцира апоптоза на остеокластите, инхибира костната резорбция *** Actonel (на Sanofi-Aventis), Risendros (Zentiva), Aviora (Teva) **** Fosamax (MSD), Lindron (KRKA), Tevanat (Teva) Използвани източници: 1. Singer F. Paget disease: when to treat and when not to treat: when to treat with bisphosphonates. Medscape CME http://cme.medscape.com 2. Carbone L., Driver K., Lohr K. et al. Paget disease. e-medicine http://emedicine.medscape.com 3. Chow D., Slipman C. Paget disease http://emedicine.medscape.com/article/311688-print