Вирусни хепатити



01/06/2010
Напредъкът в протекцията срещу хепатотропните вируси, включително ваксините срещу хепатит А и В; новата ваксина срещу хепатит Е, която е в процес на разработване; възможностите за антивирусна терапия, са разгледани в обзорна статия, публикувана в списание Liver International (1). Вирусният хепатит е важна причина за чернодробно увреждане сред хората по целия свят, а вероятно и водеща, като се има предвид броят на засегнатите. Съдържащите рибонуклеинова киселина (RNA) хепатотропни вируси без обвивка - hepatitis A virus (HAV) и hepatitis E virus (HEV) причиняват главно остър хепатит, включително и чернодробна недостатъчност. Вирусите с обвивка - hepatitis B virus (HBV) – съдържащ DNA, и hepatitis C virus (HCV), съдържащ RNA, могат да причинят остър хепатит или хроничен хепатит, който евентуално да прогресира до цироза и/или хепатоцелуларен карцином (hepatocellular carcinoma, HCC). HBV и HCV могат да се предадат от майката на новороденото in utero или перинатално. Хепатит А Вирусът на хепатит А (HAV) е най-разпространеният хепатитен вирус. HAV е отговорен за повече от 75% от хепатитните инфекции. Предава се по фекално-орален път, като подобрението на санитарно-битовите условия води до възрастово изместване на заболяването от по-малката към по-напредналата възраст, което е характерно за страните със средна и ниска ендемичност. С напредване на възрастта на индивида, заболяването протича по-тежко и възстановяването е по-продължително. Инкубационният период на HAV е 15-45 дни. Вирусът се екскретира с изпражненията през първите седмици от инфекцията, преди изявата на симптомите. В различните части на света клиничните изяви на хепатит А са твърде разнообразни. В Северна Америка и Европа хепатит A при децата често е субклиничен. Те могат да предадат вируса на възрастните, при които се изявява заболяването. Малка част от децата с хепатит A развиват неспецифични гастроинтестинални симптоми или жълтеница и понякога може да е необходима хоспитализация за поддържащо лечение. В Латинска Америка докладваната смъртност от свързана с HAV-остра чернодробна недостатъчност сред децата и подрастващите е 41%. От 210 случаи на чернодробна недостатъчност при деца в Аржентина, 61% са причинени от хепатит А. Сходни са цифрите за Турция, Индия и някои други райони на света. При част от пациентите се развива холестатичен хепатит, с повишени нива на алкалната фосфатаза, за разлика от класическата клинична картина с повишени трансаминази. HAV никога не хронифицира. Диагнозата се основава на установяването на anti-HAV immunoglobulin M (anti-HAV IgM) антитела, които изчезват няколко месеца след първичната инфекция. Наличието на anti-HAV IgG в серума показва, че даден човек е бил инфектиран с HAV в миналото – преди два месеца или преди десетилетия. Хепатит В Приблизително 5% of от населението на света (350 милиона души) е хронично инфектирано с HBV. Около 20% от тези хора се очаква да развият HBV-свързана цироза или HCC. По данни на СЗО, тези усложнения, свързани с HBV, водят до 0.5 дo 1.2 милиона смъртни случая всяка година, което прави HBV 10-та причина за смърт в световен мащаб. Инфекцията с HBV се установява по наличието на HBsAg. Приблизително 90-95% от новородените и 5% от възрастните с остра инфекция развиват хроничен хепатит B. Около 25% от хората по света са инфектирани с HBV (70% в Азия, като водещата страна е Китай). В България има повече от 450 000 хронични носители на HBV. HBV се предава чрез кръв, но и чрез всички телесни течности, включително: сперма (липса на защита с кондоми), пот, урина, сълзи, слюнка, при контакт, с които е възможно заразяване дори при ожулване, (спортна травма) или манипулации с нестерилни инструменти в стоматологични кабинети и козметични салони, при използване на нестерилни спринцовки при наркомани. HBV е 50-100 пъти по-заразен от HIV (Human immunodeficiency virus). Има свойството да хронифицира и може да доведе до чернодробна цироза (по-честа причина отколкото е алкохолът) и хепатоцелуларен карцином (70% от случаите се дължат на хроничен хепатит В). Инфектираните с HBV са по-често заразени и с HIV поради сходния път на предаване. Този вид вирус е изключително резистентен, способен да издържи екстремни температури и влажност. Може да преживее след 20 годишно замразяване при -20 градуса, за 24 месеца при -80 градуса, шест месеца при стайна температура и седем дни при +44 градуса. Инфекцията с хепатит В вируса (HBV) е инфекция на целия организъм, но най-характерно е засягането на черния дроб. Escape-мутирали HBV (с мутации в S-гена на вируса) се срещат изключително рядко сред големия брой имунизирани по света (над един милиард души от 1982 година насам). Тези варианти могат да са резултат от предшестваща антивирусна терапия, като наличните в момента ваксини не могат да предотвратят инфекциите с еscape-мутантните вируси. Промените в S-гена водят до критична промяна в C-терминалния регион на HbsAg, което води до намалено HbsAg-антитяло свързване. Краткосрочната прогноза при инфектираните с HBV пациенти се определя посредством следните показатели: сероконверсия на HBeAg (заместване на HBeAg от anti-HBe), сероконверсия на HBsAg (загуба на HBsAg и поява на anti-HBs), намаление на вирусния товар (HBV DNA в серума) и установяване на хистологично подобрение. Дългосрочната прогноза зависи от обусловените от HBV - цироза, чернодробна недостатъчност и HCC. Терапията на хепатит В е с конвенционален интерферон алфа (IFN) - interferon alfa-2b (Intron A, Schering-Plough) или пегилиран интерферон - peginterferon (pegINF) alfa-2а (Pegasys, Roche) и перорални нуклеозидни аналози – lamivudine (Epivir-HBV* на GSK), entecavir (Baraclude на Bristol-Myers Squibb - BMS), adefovir dipivoxil (Hepsera на Gilead Sciences) и telbivudine (Sebivo/Tyzeka на Novartis)**. Във фаза III на клинични проучвания се намира valtorcitabine на Novartis (еднократен дневен прием), прилаган в комбинация с telbivudine при резистентни на останалата терапия пациенти с хронична HBV инфекция. Глобалният пазар на медикаменти за лечение на хроничен хепатит В надхвърля $750 милиона годишно. При пациенти с HBeAg+ хроничен хепатит В, pegINF alfa-2a, прилаган за 48 седмици като монотерапия или в комбинация с lamivudine, показва по-добра ефективност от монотерапията с lamivudine, оценена посредством честотата на HBeAg сероконверсия, HBV-ДНК супресия и HBsAg сероконверсия. Хепатит С Вирусът на хепатит С (HCV) се предава основно с кръв и кръвни продукти. Инфекцията засяга около 180 милиона души по света – тя е четири пъти по-разпространена от HIV. Хепатит С е водеща етиологична причина за цироза, чернодробен карцином и чернодробна недостатъчност, независимо че много от пациентите могат да бъдат излекувани. В Европа, HCV причинява около 86 000 смъртни случаи годишно. Скорошно проучване установи, че около 1.1-1.3% от населението в Европа (7.3-8.8 милиона) е инфектирано с вируса. С подобрената детекция на HCV, трансфузионно-асоциираният хепатит C е все по-рядък. Повечето от случаите на хроничен хепатит при децата са резултат от майчино-фетална трансмисия, но нейната честота е много по-ниска, отколкото при хепатит В - около 5%. Въпреки това, по света всяка година се регистрират 50 000 нови случая на заболяването. Прeпоръчва се всички деца, родени от инфектирани с HCV жени, да се изследват за инфекцията на възраст 12-18 месеца. Заразените могат да бъдат имунизирани срещу хепатит A и B. Настоящите препоръки за лечение на HСV инфекцията включват 24-седмично лечение с peginterferon alfa-2a (Pegasys на Roche) и alfa-2b (PegIntron на Schering-Plough) и ribavirin (Copegus на Roche и Rebetol на Schering-Plough) за генотипове 2 и 3, и 48-седмично лечение за генотипове 1 и 4. Всичките са регистрирани в България с посочените търговски имена (www.bda.bg). Хепатит D Вирусът на хепатит D e RNA-съдържащ вирус, който не може самостоятелно да предизвика инфекция, а използва HbsAg за своя белтъчна обвивка. Затова профилактиката на хепатит D, се постига чрез ваксинация срещу HBV, т.е. ваксините срещу хепатит В, предпазват и от инфекция с вируса на хепатит D (HDV). HDV инфектира приблизително 5% от носителите на HbsAg, предимно в Южна Америка и Африка. Коинфекцията с HBV и HDV води до прояви на остър хепатит, който хронифицира при около 5% от възрастните. Суперинфекцията с HDV при HBsAg+ пациенти често води до фулминантна чернодробна недостатъчност. Хепатит Е HEV е открит за първи път в Ташкент, Узбекистан през 1983. Той се предава по фекално-орален и вертикален път и е ендемичен в някои части на света. Въпреки че се смята, че инфекцията не хронифицира, през последните години са описани няколко случая на хроничен хепатит, причинен от HEV, при пациенти след трансплантации. С най-висок риск за развитие на остра чернодробна недостатъчност при инфекция с HEV са бременните, живеещи в ендемичните райони (Югоизточна и Централна Азия, северните и западните райони на Африка, Средния Изток и Мексико). При тези жени смъртността от хепатит E достига 25% през третия триместър на бременността. При преживялите има висока честота на спонтанни аборти и мъртвораждания. Превенция на вирусните хепатити Хепатит А ваксината е въведена от 1995 година. В САЩ тя се прилага при деца >12 месеца, заедно със задължителните ваксини, и в резултат е установено развитието на колективен имунитет. Между 1995 и 2006 година честотата на хепатит А в САЩ е намаляла значително, като най-големият спад е след 1999 година в щатите, в които ваксината е станала задължителна. През 2006 година Американската академия по педиатрия препоръча при всички деца >12 месеца да се прилага ваксина срещу HAV. Според наличните до момента данни, имунитетът при прилагане на комбинираната ваксина срещу HAV и HBV продължава поне 25 години след имунизацията. Ваксината срещу хепатит A е ефективна и за постекспозиционна профилактика. Резултатите от проведено в Казахстан проучване върху здрави хора на възраст 2-40 години, които са били в контакт със заразени с хепатит А, показват, че ваксината осигурява еквивалентна протекция или дори превъзхожда приложението на HAV имуноглобулин. От изследването са изключени деца40 години, имунокомпрометирани пациенти, както и тези с хронични чернодробни заболявания; при тях HAV immunoglobulin (в стдартна доза 0.02 ml/kg) е средство на първи избор за постекспозиционна профилактика. Моновалентните ваксини са: срещу хепатит А – Avaxim на Sanofi-Aventis, Havrix на GlaxoSmithKline (GSK) и срещу хепатит В – Engerix на GSK. Най-добрата защита за всички хора, родени преди 1992 година, неваксинирани и неболедували от хепатит А и В, е да се приложи комбинирана ваксина срещу хепатит А и В. Имунизационният курс с комбинираната ваксина се състои от 3 дози, поставени в рамките на 6 месеца. Съществува и схема за бърза ваксинация в рамките на 3 седмици и бустер. Twinrix на GlaxoSmithKline (http://us.gsk.com/products/assets/us_twinrix.pdf) представлява комбинирана (двувалентна) ваксина, която се предлага под формата на инжекционна суспензия. Съдържа инактивиран вирус на хепатит A и повърхностен антиген на вируса на хепатит B (HBsAg), получен чрез рекомбинантна ДНК технология. Twinrix е първата и единствена комбинирана ваксина срещу хепатит А и В. Тя е показана за предпазване от инфекции с хепатит А и хепатит B, с което осигурява и защита на пациента от заразяване с вируса на хепатит D. Използва се при възрастни и юноши =/>16 години в доза 1 ml, които все още нямат имунитет срещу тези две заболявания и които са изложени на риск от заразяване. Ваксината се прилага интрамускулно, за предпочитане в делтоидната област. По изключение, при пациенти с тромбоцитопения и хеморагични заболявания, инжектирането може да е подкожно, но това крие риск за суботимален отговор. Препоръчваната схема на ваксинация с Twinrix е три дози с период от един месец между първите две и период от пет месеца между втората и третата. При изключителни случаи трите инжекции могат да бъдат приложени в рамките на три седмици при възрастни, които се нуждаят от бърза защита преди пътуване. В тези случаи се препоръчва четвърта инжекция 12 месеца след първата доза. Препоръчва се хората, на които е поставена първата доза, да завършат курса с всички дози Twinrix. Бустер доза Twinrix или друга ваксина срещу инфекция с вируса на хепатит A или В може да бъде приложена в съответствие с официалните препоръки. При някои групи болни с повишен риск за HBV инфекция (пациенти на хемодиализа, имунокомпрометирани) е необходимо титърът на протективните антитела да бъде >/=10IU/l. Проучванията показват, че при хепатит A наличието на антитела се установява при 94% от възрастните след прилагане на първата доза, при 99.5% – след прилагане на втората доза и при 100% – след прилагане на третата доза. При хепатит B антитела са установени при 71% от възрастните след прилагане на първата доза, при 97% – след прилагане на втората доза и при 99.7% – след прилагане на третата доза. Триседмичната ваксинационна схема също води до изграждане на антитела при около 83% от пациентите, като броят им се повишава до 89% след бустер доза на месец 12. Twinrix осигурява: - по-добра защита срещу хепатит В, в сравнение с приложението на моноваксини, при хора над 40-годишна възраст - дългогодишна и надеждна защита срещу хепатит А и В - бърза защита още в рамките на 2-4 седмици Twinrix не съдържа тиомерзал. Разработва се ваксина и срещу хепатит E. (ЗВ) * Epivir-HBV не е регистриран в България. Съдържа по-ниска доза lamivudine от Epivir (GSK), който е одобрен за лечение на инфекции с HIV ** Baraclude (BMS), Hepsera (Gilead Sciences) и Sebivo (Novartis) са регистрирани в България Допълнителна информация: Медицинска база Dанни http://mbd.protos.bg Комбинирана ваксина Twinrix. MD, ноември 2009 Хепатитът е опасен: Ваксинирайте се! MD, ноември 2009 PegIntron e ефективен и безопасен при лечението на хепатит С. MD, юни 2009 Нови препоръки за контрол на общественото здраве при хронична HBV инфекция. MD, декември 2008 Новини в лечението на хроничните хепатити В и С вирусни инфекции. MD, декември 2008 Използвани източнци: 1. Yeung L., Roberts E. Current issues in the management of paediatric viral hepatitis. Liver International. 2010;30(1):5-18 www3.interscience.wiley.com 2. Wolf D. Hepatitis, Viral. eMedicine Gastroenterology http://emedicine.medscape.com