Профилактика на ротавирусни инфекции в детска възраст



01/06/2010
Ротавирусите са най-честите причинители на тежки гастроентерити при кърмачета и малки деца в световен мащаб. В развиващите се страни, ротавирусните инфекции заемат водещо място сред причините за смъртност с 500 000 случая годишно в групата до пет години (1). Тежките инфекции със значима дехидратация се наблюдават предимно при деца между три месеца и три години. Клиничната картина варира от лека, самоограничаваща се диария до тежка диария с повръщане, фебрилитет с дехидратация, електролитни нарушения и хиповолемичен шок (1). Няколко са основни причини, поради които експертите препоръчват профилактиката на ротавирусните гастроентерити да започне още в кърмаческа възраст: - Ротавирусите са най-честите причинители на тежки инфекции на храносмилателната система при деца в световен мащаб - Добрата лична хигиена и осигуряването на чисти водоизточници не профилактират вирусната трансмисия. В допълнение, използването на други средства за предпазване (пробиотици, имунна профилактика) демонстрира ограничена ефективност в дългосрочен план - Независимо от използването на орални разтвори за рехидратация и прилагането на адекватна медикаментозна терапия през последните две-три десетилетия, броят на хоспитализациите по повод на тежки ротавирусни гастроентерити в Европа не е спаднал значимо (87 000 хоспитализации годишно по повод на тежък ротавирусен гастроентерит по данни на 25 европейски страни) - Резултатите от проучвания върху естествения имунитет при ротавирусни инфекции показват, че след преболедуване не се изгражда пожизнен имунитет, но се осигурява защита срещу тежките форми на заболяването Ротавирусите са двойноверижни РНК вируси от семейство Reoviridae. Външният слой на капсида е изграден от два протеина - G и P, които определят вирусния серотип. Тези протеини играят важна роля при изработване на ваксините, тъй като неутрализиращите антитела са насочени именно срещу тях. Вирусите се отделят с фецеса и се разпространяват по фекално-орален път. Възможни са и други начини за разпространение, но те са изключително редки (например замърсена храна, вода). Инкубационният период е от един до три дни. Инфекцията обикновено започва внезапно с повръщане, последвано от диария. В около 30% се съпровожда с фебрилитет над 39 градуса. Симптомите продължават средно между три и седем дни. В сравнение с останалите причинители на гастроинтестинални инфекции, ротавирусите са свързани с най-тежките случаи, както и с най-висока честота на хоспитализациите и на наблюдаваните усложнения. В САЩ например, през първите пет години от живота си, четири от всеки пет деца заболяват от ротавирусен гастроентерит, едно от седем изсква специализиран преглед, едно от 70 се хоспитализира и едно на 200 000 умира поради това заболяване (1). На особено висок риск са изложени децата и възрастните с компрометиран имунитет – с вроден и придобит имунодефицит и след трансплантация, при които ротавирусите могат да предизвикат тежка, протрахирана и дори фатална инфекция. Ротавирусите са и сред водещите причинители на вътреболнични инфекции. Потвърждаването на ротавирусните инфекции е лабораторно, като най-често се използва идентифициране на вирусните антигени във фецес с помощта на ензимен имунометод (enzyme immunoassay - EIA). Наличните EIA китове осигуряват лесна и бърза диагностика, като чувствителността им достига 90% (в сравнение с тази при използването на електронно-микроскопска техника). Методи като RT-PCR (reverse transcription-polymerase chain reaction, полимеразна верижна реакция с обратна транскрипция), хибридизация, секвенционен анализ и електронна микроскопия се прилагат предимно при клинични изпитвания. Серологичните тестове за установяване на титъра на антивирусните IgG- и IgA-антитела се използват за доказване на наскоро прекарани инфекции. В проучвания, имуногенността на изследваните ваксини се оценява чрез измерване на титъра на специфичните IgA антитела, както и на вирус-неутрализиращите антитела срещу ваксиналните щамове. Въпреки че децата могат да бъдат инфектирани неколкократно с ротавируси, първата инфекция е най-тежка. След преболедуване почти 40% от тях изграждат траен имунитет срещу последваща инфекция с ротавирус, 75% са защитени срещу ротавирусен гастроентерит и 88% от тежък гастроентерит. Последващите инфекции осигуряват по-ефективна и дълготрайна защита (1). Първоначалната ротавирусна инфекция води до изграждане на предимно серум-неутрализиращ антитяло отговор срещу съответния серотип, докато следващите инфекции са свързани с формиране на имунитет и към други вирусни серотипове. Влиянието на клетъчно-медиирания имунитет не е напълно изяснено. През 2006, Европейската агенция по лекарствата (ЕМЕА) одобри двете живи ваксини за профилактика на ротавирусните гастроентерити – атенюираната моновалентна ваксина, разработена от човешки щам (Rotarix, GlaxoSmithKline), и пентавалентната атенюирана ваксина, разработена на базата на говежди и човешки щамове (RotaTeq, Sanofi Pasteur MSD). Имунизацията с ротавирусна ваксина през първите месеци след раждане не би могла със 100% да профилактира заболяването, но осигурява ефективен имунитет срещу тежките му форми (профузни диарии, фебрилитет, дехидратация) и свързаните с тях усложнения (хоспитализация, смърт). Европейски проучвания показаха, че ефективността на ротавирусните ваксини варира между 68 и 79% по отношение на профилактиката на гастроентералните инфекции, независимо от тяхната тежест. При тежките форми на заболяването, ефективността до две години след имунизацията достига 90-98% (2, 3). Имунизацията с Rotarix намалява броя на хоспитализациите поради тежък гастроентерит или усложнения, свързани с него (до края на втория сезон след втората доза), с 96% (2). При RotaTeq, ефективността по отношение на профилактиката на хоспитализациите (до края на втората година след приема на третата доза) е също 96% (3). Две големи проучвания проследиха риска за развитие на инвагинация след прилагането на ротавирусните ваксини, като установяват, че и при двете ваксини вероятността за появата на чревна непроходимост е съпоставима с тази в плацебо-групата. При използването на Rotarix при над 30 000 деца, се съобщава за шест случая на инвагинация, спрямо седем случая при същия брой контроли (относителен риск, RR 0.3). При RotaTeq регистрираните случаи на инвагинация са шест сред общо 28 038 ваксинирани, съпоставени с пет случая при 27 965 контроли (RR 1.2) (4, 5). Rotarix може да бъде прилагана съвместно с другите ваксини от имунизационната програма – с дифтерия-тетанус-безклетъчната коклюшна ваксина (DTaP), с дифтерия-тетанус-коклюш ваксината (DTP), Haemophilus influenza B ваксината, инактивираната полиомиелитна ваксина, пневмококовата конюгирана ваксина и менингококовата С конюгирна ваксина. Едновременното приемане на две живи атенюирани ваксини (оралната полиомиелитна – ОPV и ротавирусната) може да наруши имунния отговор към едната или към двете. Резултатите от проучване, проведено в Южна Африка показват, че съвместният прием на ОPV и Rotarix не променя имунния отговор към OPV и не нарушава значимо имунния отговор към Rotarix (две поредни дози, въведени на 10-та и 14-та седмица след раждането). През 2008 Европейското дружество по детски инфекциозни заболявания (ESPID) и Европейското дружество по детска гастроентерология, хепатология и хранене (ESPGHAN)* публикуваха своето официално становище за контрола на ротавирусните гстроентерите на територията на европейския континент. Според указанията на ESPID/ESPGHAN (6): 1. Препоръчително е всички здрави деца в Европа да бъдат ваксинирани срещу ротавирусни гастроентерити 2. Двете ротавирусни ваксини, регистрирани е Европа, могат да се прилагат съвместно или отделно от другите инактивирани ваксини, включени в имунизационните календари на всяка европейска страна 3. Препоръчително е ротавирусната ваксина да бъде включена в имунизационната програма на всяка страна в Европа 4. Подходящо е първата доза от ротавирусната ваксина да бъде въведена между шестата и 12 седмица след раждането, като пълната имунизационна схема да е завършена преди шестмесечна възраст 5. При рискови деца – недоносени, с придобит имунен дефицит, ротавирусната ваксина може да се приложи при подходящи условия по преценка на лекуващия лекар 6. При деца с тежък имунен дефицит не се препоръчва прилагането на ротавирусна ваксина 7. След въвеждане на ваксината е необходимо проследяване за вероятни странични реакции В началото на 2010 в New England Journal of Medicine бяха публикувани данните от две големи клинични изпитвания, които доказват ефективността на моновалентната ваксина Rоtarix в превенцията на ротавирусните гастроентерити (7, 8). Първото проучване обхваща над 4000 деца от Южна Африка и Малави, които са били рандомизирани в съотношение 1:1:1 на две дози ротавирусна ваксина, на три дози ваксина или на плацебо на шестата, 10- и 14-та седмица след раждането. Във всяка една от групите са регистрирани всички епизоди на инфекциозен гастроентерит (7). В края на изпитването тежък ротавирусен гастроентерит е диагностициран при 4.9% от контролите, спрямо 1.9% от имунизираните деца (ефикасност на ваксината 62%). Ефективността на ваксината е била по-висока в Южна Африка (76.9%) за разлика от Малави (49.4%). В същото време, ваксината е профилактирала по-голям брой случаи на тежка инфекция при децата от Малави в сравнение с Южна Африка (6.7 предотвратени случая спрямо 4.2 преотвратени случая на 1000 имунизирани деца на година). Честота на нежеланите реакции е била 9.7% за ваксинираните деца спрямо 11.5% за контролите (7). Целта на второто проучване е била да оцени ефикасността на ротавирусната ваксина за профилактика на смъртните случаи в резултат на инфекциозен гастроентерит. Съпоставена е смъртността в групата до пет години за 2008 спрямо периода 2003-2006, преди въвеждане на ротавирусната ваксина (8). До декември 2007, общо 74% от кърмачетата на възраст до 11 месеца са били имунизирани срещу ротавирусен гастроентерит. През 2008 са регистрирани общо 1118 смъртни случая поради диария спрямо 1793 годишно за периода 2003-2006. Годишната честота на смъртните случаи в групата до пет години след имунизация е редуцирана значимо – от 18.1 на 100 000 до 11.8 на 100 000 деца годишно (35% намаление на смъртността). Във възрастовата група до 11 месеца е отчетено 41% намаление на смъртността – от 61.5 смъртни случая на 100 000 кърмачета за периода 2003-2006 спрямо 36.0 на 100 000 кърмачета за 2008. В сравнение с периода преди въвеждане на ротавирусната ваксина, смъртността от инфекциозен гастроентерит е била с 29% по-ниска за групата между 12 и 23 месеца. Тенденцията за намаляване на смъртността се е запазила и през следващата 2009 година (8). За момента ротавирусната ваксина не е включена в имунизационната програма на нашата страна, но има препоръчителен характер. (КД) Rotarix на GlaxoSmithKlein е регистрирана в България * ESPID – European Society for Pediatric Infectious Diseases www.kenes.com/espid ESPGHAN – European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition www.espghan.med.up.pt В Mедицинска база Dанни (http://mbd.protos.bg) има девет публикации по темата Използвани източници: 1. Parashar U., Alexander J., Glass R. Prevention of rotavirus gastroenteritis among infants and children. MMWR 2006; 55(RR12): 1-13 www.cdc.gov/mmwr 2. Vesikari T., Karvonen A., Prymula R. et al. Efficacy of human rotavirus vaccine against rotavirus gastroenteritis during the first 2 years of life in European infants: randomised, double-blind controlled study. Lancet 2007; 370: 1757–1763 www.thelancet.com 3. Vesikari T., Van Damme P., Gothefors L. et al. Efficacy of RotaTeq to reduce any severity and severe rotavirus disease in Europe. Paper presented at the 25th International Congress of Pediatrics, Athens, Greece; August 25–30, 2007 www.icp2007.gr 4. Ruiz-Palacios G., Perez-Schael I., Velazquez F. et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. NEJM 2006; 354: 11-22 http://content.nejm.org 5. Vesikari T., Matson D., Dennehy P. et al. Safety and efficacy of a pentavalent human–bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. NEJM 2006; 354: 23-33 6. Vesikari T., Van Damme P., Gianquinto C. et al. European Society for Paediatric Infectious Diseases/European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition evidence-based recommendations for rotavirus vaccination in Europe. JPGN 2008; 46: S38-S48 http://jpgn.org 7. Madhi S., Cunliffe N., Steele D. et al. Effect of human rotavirus vaccine on severe diarrhea in African infants. NEJM 2010; 362: 289-298 8. Richardson V., Hernandez-Pichardo J., Quintanar-Solares M. et al. Effect of rotavirus vaccination on death from childhood diarrhea in Mexico. NEJM 2010; 362: 299-305