Пневмококова пневмония



01/06/2010
Патогенезата и съвременните тенденции в антибиотичното лечение и ваксинопрофилактиката на пневмококовата пневмония са представени в обзорна статия, публикувана в списание Lancet (1). Епидемиология Пневмококът (Stгерtососсus pneumoniae или pneumococcus) е облигатен патоген, който причинява смъртта на поне 1.2 милиона кърмачета по света всяка година. Годишната смъртност, свързана с инвазивните пневмококови инфекции, при пациенти със СПИН и други вродени или придобити имунодефицитни състояния, както и при възрастни хора със съпътстващи заболявания е трудно да се определи, но вероятно e дори по-висока от тази при децата под две години. S. pneumoniae е чест обитател на горните дихателни пътища на здравите хора. След колонизирането с един от 91 известни досега серотипа, новият щам компетитивно елиминира останалите и персистира седмици (при възрастните) или месеци (при децата), обикновено без никаква вредни последици за гостоприемника (пневмококът е коменсален микроорганизъм). Инвазивните щамове пневмококи имат свойството бързо да предизвикват заболяване (остър среден отит, пневмония) и ефективно да се предават от човек на човек по въздушнокапков път. За разлика от тях, неинвазивните щамове използват различни стратегии за избягване на имунната защита, като имуноглобулин А1 (IgA1) протеази и инхибитори на антибактериалните пептиди. Безсимптомното носителство в назофаринкса позволява нискостепенна и дългосрочна трансмисия, като така се поддържат неинвазивните щамове в човешката популация (хората, особено малките деца, са естествен резервоар на пневмококите). Нарушения в клетъчния или хуморалния имунитет на гостоприемника могат да променят неговите взаимоотношения с патогена и да позволят на щамове с ниска вирулентност да станат инвазивни при имунокомпрометирания гостоприемник. S. pneumoniae се предава главно чрез директен контакт с контаминирани респираторни секрети. Пневмококите не се смятат за високо контагиозни и рядко се налага изолация на инфектираните. Но във Ванкувър, Канада бе регистиран взрив на инфекции, причинени от серотип 5 пневмококи, което показва, че съществува потенциал за епидемичното им разпространение. Пневмококите колонизарат дихателните пътища на 10% от здравите възрастни хора. 20–40% от здравите деца са носители, като за посещаващите детски ясли и градини процентът може да е >60. Повечето от случаите са носители на един серотип S. pneumoniae, но е възможно и едновременното носителство на повече от един серотип. Продължителността на пневмококовото носителство при даден човек е серотипно-специфична. Скорошното инфектиране с инвазивен щам е по-важен рисков фактор за заболяване, отколкото продължителността на колонизацията. Рискови групи за развитието на инвазивна пневмококова инфекция (бактериална пневмония, менингит или бактериемия) са случаите с: - аспленизъм (функционален или анатомичен - спленектомия), сърповидноклетъчна анемия - цироза, алкохолизъм, хронично бъбречно заболяване или нефрозен синдром - захарен диабет - подлежащо белодробно заболяване (без астма) - вродени или придобити имунодефицитни състояния, включително инфекция с HIV - имуносупресивна терапия - реципиенти на кохлеарни импланти Предшестващите вирусни респираторни инфекции (обикновено грип), скорошният прием на антибиотици, както и тютюнопушенето са допълнителни рискови фактори за колонизация на дихателните пътища и за инвазивно заболяване. Честотата на пневмококовата пневмония е най-голяма в ранното детство (под 5 години) и при хората в напреднала възраст (=/>65 години). Клинична изява Бактериалната пневмококова пневмония обичайно се изявява като типична, остра, придобита в обществото пневмония (CAP). Тя най-често започва с леко възпаление на горните дихателни пътища, дължащо се на вирусна респираторна инфекция. Началото на пневмонията е остро, с фебрилитет, втрисане, кашлица и диспнея. Кашлицата става продуктивна с пурулентна, понякога ръждиво-кафява експекторация, болка в гръдния кош, която се усилва при вдишане, и прогресиране на задуха. Ако се остави без лечение, инвазивното заболяване може да прогресира до остра дихателна недостатъчност, септичен шок, мултиорганна недостатъчност и смърт в рамките на няколко дни. Обратното развитие на рентгенологичните промени е бавно, като при около половината от пациентите рентгеновите промени персистират до шест седмици след изявата на симптомите. Клиничната полза от провеждането на рутинни контролни рентгенографии след неусложнена пневмококова пневмония е несигурно и вече не се препоръчва. Наличието на рецидивираща или непретърпяваща обратно развитие пневмония с една и съща анатомична локализация говори за вероятна ендобронхиална лезия. Рецидивиращата пневмококова пневмония в различни белодробни сегменти насочва вниманието към подлежащо състояние на имунна недостатъчност. Инфекция с HIV, вроден или придобит В-клетъчен дефицит и цилиарна дискинезия влизат в съображение при пациенти на възраст 65 години се подозират мултиплен миелом или други лимфоретикуларни нарушения. Клиничната изява на инвазивното пневмококово заболяване може да е дискретна при новородените, възрастните, имунокомпрометираните, спленектомираните и при хора със съпътстващи хронични заболявания. Възможно е то да се изяви с извънбелодробни симптоми и прояви (менингит, сепсис, перикардит, перитонит, мастоидит, ендокардит) преди да има данни за бактериална пневмония. Диагноза Методите за диагноза на пневмококовата пневмония не са се променили съществено, откакто Pasteur и Sternberg за първи път са изолирали S.pneumoniae през 1881 година и откакто Christian Gram е използвал своя метод на оцветяване за визуализиране на пневмококите (грам-позитивни диплококи) под микроскоп. Пневмококите растат на кръвен агар, като колониите им са алфа-хемолитични. Преди започването на антибиотична терапия е необходимо микорбиологично изследване на храчка, хемокултура и на други биологични материали. Има два нови метода за бърза диагноза на пневмококовите заболявания: - детекция в урината на С полизахарида от клетъчната стена на пневмококите чрез имунохроматографско изследване* (резултатите от това изследване са сравними с посявката и оцветяването по Грам за детекция на инвазивно пневмококово заболяване). Методът е по-чувствителен при тежка пневмококова болест и бактериемия и може да бъде фалшиво отрицателен при ранна пневмококова инфекция. Той е от особена полза при пациенти, при които е трудно отделянето на храчка за изследване, и при случаи, при които е започната антибиотична терапия преди взимането на проба за микробиологично изследване. Уринният антиген остава положителен седмици след началото на тежка пневмококова пневмония. Основните недостатъци на този тест са невъзможността за получаване на данни за антибиотичната чувствителност и неговата нечувствителност при леки инфекции. - детекция на специфични за S. pneumoniae последователности на дезоксирибонуклеинова киселина (DNA). Терапия Първоначално всички щамове S. pneumoniae са били универсално чувствителни към рenicillin и този антибиотик е средство на първи избор при пневмония, придобита в обществото. За първи път устойчиви на рenicillin щамове са установени в средата на 70-те години на миналия век и сега са разпространени по целия свят. Пеницилиновата резистентност се обуславя от структурно модифицирани пеницилин-свързващи протеини на S. pneumoniae, които позволяват синтеза на пептидогликан въпреки приложението на антибиотика. Този механизъм на резистентност може да бъде преодолян чрез приложението на високи дози penicillin. Непричиняващите менингит щамове на S. pneumoniae с интермедиерна и дори висока степен на устойчивост към penicillin могат да бъдат лекувани с бета-лактамни антибиотици (пеницилини или втора и трета генерация цефалоспорини), но във високи дози. Менингитът, предизвикан от S. pneumoniae с дори интермедиерна резистентност към penicillin, изисква приложението на други групи антибиотици. Средство на първи избор при придобитата в обществото пневмония, причинена от чувствителни на penicillin пневмококи, са бета-лактамните антибиотици (пеницилини или втора и трета генерация цефалоспорини) със или без макролид. При алергия към бета-лактам, може да се използва clarithromycin, azithromycin или респираторен флуорохинолон (levofloxacin или moxifloxacin). Когато бактериите са резистентни на penicillin, може да се прилага респираторен флуорохинолон, vancomycin, linezolid или карбапенем (или високи дози бета-лактам). При пневмококова бактериемия със сепсис или менингит, причинени от чувствителни на penicillin бактерии, лечението е с високи дози ampicillin или penicillin, със или без макролид или флуорохинолон, в комбинация с dexamethasone при наличие на менингит. Алтернативно могат да се прилагат високи дози втора или трета генерация цефалоспорин, а при алергия към бета-лактам - vancomycin или флуорохинолон. Когато бактериемията или сепсисът са причинени от резистентни на penicillin пневмококи, терапията е с високи дози трета генерация цефалоспорин със или без макролид или флуорохинолон. При менингит трябва да се добави vancomycin със или без rifampin или dexamethasone. При алергия към бета-лактам, алтертанивен избор е vancomycin със или без rifampin. Данните от редица ретроспективни и малки проспективни проучвания показват, че комбинираната антибактериална терапия има предимства пред монотерапията, дори и когато пневмококовите изолати са чувствителни на бета-лактами. Вероятно, това се дължи на in vivo синергизъм или на повлияване на някои ко-патогени, които са устойчиви на бета-лактами (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila spp. или други атипични бактерии). Макролидите и флуорохинолоните могат да ограничат прекомерната възпалителна реакция на гостоприемника с тежка пневмококова пневномия. Ранното започване (в рамките на 4-6 часа след хоспитализацията) на ефективна антибиотична терапия е от изключителна важност при тежката пневмококова пневмония. Оптималното поддържащо лечение с допълнителен кислород, ветилаторна поддръжка, интравенозна рехидратация, може да бъде животоспасяващо. Въпреки противоречивите мнения за приложението на рекомбинантен активиран протеин С при тежък сепсис, тази терапия все още е средство на избор при тежка пневмококова пневмония. Ваксинопрофилактика Има два вида пневмококови ваксини: 1. Пневмококовата полизахаридна ваксина - PPV (Pneumo23 на Sanofi-Pasteur) - съдържа 23 от най-често срещаните капсулирани серотипове (1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F и 33F), причиняващи инвазивно заболяване в 94% от случаите. В тази ваксина са включени и шестте серотипа, които най-често са свързани с антибиотична резистентност, включително penicillin-резистентни щамове, чиято честота се увеличава през последните 10 години. Около 90% от случаите на пневмококова бактериемия или менингит се дължат на включените във ваксината 23 серотипа. PNEUMO 23 индуцира Т-клетъчно зависим В-клетъчен отговор и се прилага широко. Регистрирана е в България. Прилага се при хора =/>5 години, които спадат към групите с висок риск за инвазивни пневмококови инфекции, като периодично е необходимо тяхното реваксиниране. Продължителността на имунитета не е точно установена, но серотипно-специфичните антитела заточват да намаляват след 5-10 години. Единична доза от PNEUMO 23 се препоръчва при възрастни хора =/>65 години, независимо от анамнезата им за ваксиниране преди това. В тази група смъртността от инвазивни пневмококови инфекции нараства до 20%, поради което трябва да се провежда активна профилактика. Данните от клинични проучвания с PNEUMO 23 показват отличен имунен отговор след интрамускулното приложение на ваксината: при най-малко 80% от случаите се наблюдава поне двукратно повишаване на антитяловия отговор (www.vaccineshoppecanada.com/secure/pdfs/ca/Pneumo_23_E.pdf). Ваксината предпазва от инвазивни пневмококови инфекции като бактериемия, пневмония и менингит, причинени от съдържащите се в нея серотипове. Рекурентните епизоди на остър среден отит (неинвазивно пневмококово заболяване) не са показание за прилагане на ваксината. PNEUMO 23 не трябва да се инжектира в седалищната област (вариращо количество мастна тъкан) или интрадермално, тъй като това може да намали силата на имунния отговор. Тази ваксина не трябва да се прилага при деца под 2 години. Във възрастта от две до пет години може да се използва като бустер доза или за разширяване на серотипното покритие. 2. Пневмококови конюгирани ваксини - PCV Според СЗО пневмококовите ваксини трябва да включват задължително серотиповете 1, 5 и 14 и да осигуряват поне 60% покритие на инвазивните пневмококови серотипове за дадения географски регион. - Седемвалентната пневмококова конюгирана ваксина – PCV7 (Prevenar/Prevnar на Wyeth, вече Pfizer) е одобрена за приложение при деца <2 години и при деца до 5 години от високорисковите групи. Тя е насочена към серотиповете 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F и 23F, които са отговорни за 80% от пневмококовите инфекции при децата в индустриализираните страни. Ваксината е високоимуногенна при малките деца, тъй като отговорът към нея е T-клетъчен и се избягва вътрешната загуба на имуногенност към полизахаридните ваксини през първите две години от живота. В резултат на имунизацията, честотата на инвазивните пневмококови заболявания сред децата в САЩ на възраст <1 година е намаляла с 82%. Едно от най-забележителните предимства на ваксината е развитието на изразен популационен имунитет (намаляване на честотата на инвазивните пневмококови инфекции при неваксинираните братя и сестри, както и при възрастните хора, които са в близък контакт с ваксинираните малки деца). - Десетвалентаната пневмококова конюгирана ваксина (Synflorix на GlaxoSmithKline) е показана при деца на възраст от шест седмици до две години. Тя е насочена към серотиповете 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F и 23F. В Европа те са отговорни за 56 до 90% от случаите на инвазивни заболявания и остър среден отит при деца на възраст <5 години. Специално, щамове 1, 5 и 7F са причина за 25% от инвазивните пневмококови инфекции, като носителството на 1 и 7F се увеличава в Европа и в други части на света. Synflorix осигурява над 80% покритие срещу щамовете, свързани с инвазивно пневмококово заболяване в Европа, включително и срещу изискваните от СЗО серотипове 1, 5 и 14. В България са регистрирани и двете пневмококови конюгирани ваксини. Oт април 2010 година пневмококовата конюгирана ваксина Synflorix, която досега беше препоръчителна, е включена в имунизационния календар на България. Тя се прилага за първична имунизация в три поредни дози през 2-ри, 3-ти, 4-ти месец след раждането на детето и една допълнителна доза една година след третата доза (3+1). В Европейския съюз (декември 2009) и САЩ (февруари 2010) бе регистрирана и 13-валентнатата конюгирана ваксина (Prevenar 13), насочена към щамовете 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F (или шест допълнителни серотипа - 1, 3, 5, 6A, 7F и 19A, в сравнение с Prevenar 7). Новата ваксина e предназначена за деца на възраст от шест седмици до 5 години за профилактика на инвазивно пневмококово заболяване и остър среден отит. Малките деца са основния резервоар за пневмококи сред хората и поради това елиминирането на носителството сред тях намалява риска за трансмисия сред останалата популация, включително и сред възрастните хора. Въпреки ефективността на конюгираната ваксина Prevenar 7, в САЩ е наблюдавано зачестяването на инвазивните пневмококови заболявания, причинени от невключени във ваксината серотипове (особено 19A), както и от други орофарингеални патогени като Staphylococcus aureus. (ЗВ) Изводи - Пневмококовите конюгирани ваксини (PCV 7, 10 и 13) се предназначени за индивидуална защита на кърмачета и малки деца, както и за групова и популационна защита (намаляват основния резервоар на пневмококова колонизация при хората, като ограничаването на носителството при малките деца понижава риска за трансмисия и при останалото население) - Пневмококовата полизахаридна ваксина (Pneumo 23) е предназначена за индувидуална защита на пациенти =/>5-годишна възраст с висок риск за развитието на инвазивна пневмококова инфекция, включително пациенти с диабет или възрастни хора =/>65 години. * Тест BinaxNow, който в България се внася от Фромвулеви Използван източник: 1. van der Poll T., Opal S. Pathogenesis, treatment, and prevention of pneumococcal pneumonia. Lancet 2009; 374:1543-56 www.thelancet.com