Инхалаторна ваксина против морбили?



01/06/2010
Инхалаторният прием на ваксина против морбили води до изразен локален и системен имунен отговор и е поне толкова имуногенен, колкото и подкожното приложение на ваксината, а за реимунизация на серопозитивни пациенти дори превъзхожда субкутанната апликация, показа мета-анализ на 16 проучвания, публикуван в списание Lancet (1). Предимства на инхалаторното приложение на ваксината: - при администрация чрез мукозата на дихателните пътища е по-малко вероятно ваксината да бъде блокирана от майчините антитела при кърмачетата, отколкото при подкожно приложение - използването на аерозолни ваксини изисква по-малко умения, отколкото инжекционните - намалява се вероятността за неправилно изхвърляне или за повторна употреба на спринцовки Резултатите от изследване, включващо девет деца на възраст 10–36 месеца, на които е приложена аерозолна ваксина против морбили, показаха, че честотата на сероконверсия е сходна с тази при деца от същата възрастова група, имунизирани подкожно. При кърмачетата <10 месеца и при децата на възраст от пет до 15 години резултатите са били хетерогенни и не са включени в анализа. Не са съобщени значими разлики в честотата на сериозни странични явления между децата, получaващи ваксината през респираторния тракт, и тези, при които тя е поставена субкутанно. През последните години няколко групи разработват методи за респираторно приложение на ваксината против морбили – назални спрейове, сухи пудри или чрез небулизатори. Някои от тези дейности се контролират от проекта на СЗО Measles Aerosol Project, чиято цел е да лицензира поне един метод за аерозолно приложение на ваксина. Провеждат се клинични проучвания в Индия и Мексико за оценка на имуногенността и безопасността на ваксините, приложени инхалаторно. Разработените продукти ще бъдат използвани за рутинна имунизация на деца на възраст 12-59 месеца и за масова имунизация на тези на възраст от девет месеца до 18 години. Въпреки значителния напредък в разработването на лесно приложим и безопасен метод за аерозолна администрация на ваксината против морбили, все още има редица предизвикателства. Едно от тях е оценката на безопасността, особено при някои високорискови групи – децата с астма, както и при имунокомпрометираните. До каква степен аерозолната ваксина ще измести субкутанната също не е известно. Пример в това отношение е интраназалната противогрипна ваксина, чиято честота на употреба е по-ниска от очакваната. Преди да влязат в масова употреба аерозолните ваксини, е необходимо тяхната клинична безопасност и ефективност да бъдат потвърдени в рандомизирани клинични проучвания. Морбили Морбили е високо контагиозно остро вирусно заболяване, характеризиращо се с продромален период с фебрилитет, кашлица, хрема, конюнктивит и патогномоничен енантем (петна на Коплик), последван от еритематозен макулопапулозен обрив на третия до седмия ден. Преболедуването води до развитие на доживотен имунитет (2). Майчините антитела играят важна роля в протекцията на децата 12 месеца, води до развитие на протективен имунитет при 95% от имунизираните. Тъй като вирусът на морбили има висока контагиозност, дори и само 5% възприемчиво население е достатъчно, за да възникват периодични взривове на заболяването сред ваксинираните популации. Втора доза от ваксината, която и в България се прилага при всички деца на 12-годишна възраст, индуцира имунитет при около 95% от тези 5%, които не са отговорили на първата доза. От 1993 до 1999 година честотата на морбили в САЩ е исторически ниска (<0.5 случаи на един милион), а за периода 1997-2004 годишно се съобщава за 37-116 случаи годишно. От ноември 2002, морбили не се смята за ендемично заболяване в САЩ, като регистрираните там случаи през 2006 година са били 49. През последните години в България са регистрирани само единични случаи на болестта, но поради пропуски в имунизациите, главно сред малцинствените групи, броят на регистрираните случаи започна да нараства от 2009 година и от началото на 2010 година е над 6000. Най-висок е процентът на смъртните случаи сред къмачетата на възраст четири до 12 месеца и при децата, които са имунокомпрометирани. Вирусът се предава чрез директен контакт с респираторните секрети. Първоначалната инфекция и репликация възникват локално в трахеалните и бронхиалните епителни клетки. След два до четири дни вирусът инфектира регионалните лимфни възли. След размножаването му там, възниква виремия и вирусът достига до различни органи преди появата на обрива. При хората с дефицит на клетъчния имунитет вирусът на морбили причинява прогресивна и често фатална гиганто-клетъчна пневмония. По време на инфекцията възниква имуносупресия с намаление на забавената свръхчувствителност, продукцията на интерлевкин-12 и на антиген-специфичните лимфопролиферативни отговори, която персистира седмици и месеци. Клинични симптоми: - Фебрилитет – често температурата е над 40 градуса, като започва през продромалния стадий и персистира седем до 10 дни - Енантем – петната на Коплик (синкаво-сиви точици на червена основа) се появяват на букалната музкоза срещу вторите кътници към края на продромалния период. Те се налице около два дни преди и преминават около два дни след изявата на обрива. Въпреки че петната на Коплик са патогномонични за морбили, тяхната липса не изключва диагнозата. - Обрив – еритематозен и макулопапулозен обрив, който конфлуира, се появява най-напред по лицето и се разпространява към трупа, крайниците и ходилата, като се задържа за около пет дни. Състоянието на пациентите е най-тежко през първия и втория ден на обрива. Десквамация с хиперпигментаия, която не обхваща дланите и ходилата, настъпва след около седмица. Обривът може да липсва при пациенти с подлежащи дефекти на клетъчния имунитет. - Лимфоидно засягане - генерализирана лимфаденопатия, лека хепатомегалия и апендицит могат да възникнат поради генерализирано обхващане на лимфната тъкан Към честите усложнения на морбили се отнасят: - otitis media - интерстициален пневмонит - бронхопневмония - ларинготрахеобронхит - екзацербация на туберкулозата - транзиторна загуба на реакцията на свръхчувствителност към туберкулиновия тест - енцефаломиелит - диария По-редки усложнения са хеморагичен обрив, purpura fulminans, хепатит, дисеминирана интраваскуларна коагулация (DIC) и субакутен склерозиращ паненцефалит (SSPE). Приблизително един от всеки 1000 пациенти развива остър енцефалит, водещ често до перманентни мозъчни увреди. SSPE е дегенеративно заболяване на централната нервна система и се дължи на персистираща инфекция с вируса на морбили. SSPE се характеризира с поведенчески, интелектуални нарушения и гърчове, които продължават години след остра инфекция (средно 10.8 години). Рисковите фактори за тежко протичане на морбили и за възникване на усложнения са: - малнутриция - подлежащ имунен дефицит - бременност - дефицит на витамин А Продължителността на неусложнената морбилна инфекция, от късния продромален период до пълното преминаване на температурата и обрива, е седем до 10 дни. Кашлицата може да бъде последният симптом. Децата са заразни три до пет дни преди и до четири дни след появата на обрива. Но имунокомпрометираните могат да бъдат контагиозни през цялата продължителност на болестта. Диференциалната диагноза включва: - медикаментозни обриви - ентеровирусни инфекции - инфекциозна мононуклеоза - болест на Kawasaki - менингококцемия - инфекция с Parvovirus B19 - roseola infantum (exanthema subitum) - скарлатина - рубеола - синдром на токсичния шок Диагнозата се поставя на базата на класическите клинични симптоми, а се потвърждава чрез установяване на специфични имуноглобулини М (IgM) в серума. Честотата на серопозитивност е 77% през първите 72 часа от появата на обрива и до 100% след четири до 11 дни. Морбили може да се потвърди чрез демонстрирането на повече от четирикратно увеличение на имуноглобулини G (IgG) между острия и реоконвалесцентния стадий. Пациентите със SSPE имат необичайно висок титър на антитела срещу морбили в техния серум и ликвор. Вирусът на морбили може да се изолира и от смив от назофаринкса. В късните стадии на виремията се срещат левкопения с релативна лимфоцитоза. При наличие на хепатит са налице повишени трансаминази. Лечението е поддържащо. Допълнителният прием на витамин А се асоциира с понижена заболеваемост и смъртност. При развитие на остър среден отит или пневмония са показани антибиотици. За превенция на морбили се прилагат ваксина или човешки имуноглобулин. Ваксината се прилага като тривалентна ваксина рубеола-паротит-морбили*, според имунизационния календар на съответната страна (в България – имунизация на 13 месеца и реимунизация на 12 години). Имуноглобулин е показан при: - имунокомпрометираните - кърмачета на възраст шест месеца до една година - кърмачета под шест месеца, родени от майки без имунитет към морбили - бременните (ЗВ) * Priorix (на GSK) www.medicine.bg/public/listovka/29205d.pdf Използвани източници: 1. Omer S.,Hiremath G., Halsey N. Respiratory administration of measles vaccine. Lancet 2010; 375:706-707 www.thelancet.com 2. Chen S., Fennelly G. Measles. e-medicine http://emedicine.medscape.com/article/966220-overview