Инхалаторна ваксина против морбили?



01/06/2010

Инхалаторният прием на ваксина против морбили води до изразен локален и системен имунен отговор и е поне толкова имуногенен, колкото и подкожното приложение на ваксината, а за реимунизация на серопозитивни пациенти дори превъзхожда субкутанната апликация, показа мета-анализ на 16 проучвания, публикуван в списание Lancet (1).

Предимства на инхалаторното приложение на ваксината:

– при администрация чрез мукозата на дихателните пътища е по-малко вероятно ваксината да бъде блокирана от майчините антитела при кърмачетата, отколкото при подкожно приложение

– използването на аерозолни ваксини изисква по-малко умения, отколкото инжекционните

– намалява се вероятността за неправилно изхвърляне или за повторна употреба на спринцовки

Резултатите от изследване, включващо девет деца на възраст 10–36 месеца, на които е приложена аерозолна ваксина против морбили, показаха, че честотата на сероконверсия е сходна с тази при деца от същата възрастова група, имунизирани подкожно.

При кърмачетата <10 месеца и при децата на възраст от пет до 15 години резултатите са били хетерогенни и не са включени в анализа. Не са съобщени значими разлики в честотата на сериозни странични явления между децата, получaващи ваксината през респираторния тракт, и тези, при които тя е поставена субкутанно.

През последните години няколко групи разработват методи за респираторно приложение на ваксината против морбили – назални спрейове, сухи пудри или чрез небулизатори. Някои от тези дейности се контролират от проекта на СЗО Measles Aerosol Project, чиято цел е да лицензира поне един метод за аерозолно приложение на ваксина.

Провеждат се клинични проучвания в Индия и Мексико за оценка на имуногенността и безопасността на ваксините, приложени инхалаторно. Разработените продукти ще бъдат използвани за рутинна имунизация на деца на възраст 12-59 месеца и за масова имунизация на тези на възраст от девет месеца до 18 години.

Въпреки значителния напредък в разработването на лесно приложим и безопасен метод за аерозолна администрация на ваксината против морбили, все още има редица предизвикателства. Едно от тях е оценката на безопасността, особено при някои високорискови групи – децата с астма, както и при имунокомпрометираните.

До каква степен аерозолната ваксина ще измести субкутанната също не е известно. Пример в това отношение е интраназалната противогрипна ваксина, чиято честота на употреба е по-ниска от очакваната.

Преди да влязат в масова употреба аерозолните ваксини, е необходимо тяхната клинична безопасност и ефективност да бъдат потвърдени в рандомизирани клинични проучвания.

Морбили

Морбили е високо контагиозно остро вирусно заболяване, характеризиращо се с продромален период с фебрилитет, кашлица, хрема, конюнктивит и патогномоничен енантем (петна на Коплик), последван от еритематозен макулопапулозен обрив на третия до седмия ден. Преболедуването води до развитие на доживотен имунитет (2).

Майчините антитела играят важна роля в протекцията на децата 12 месеца, води до развитие на протективен имунитет при 95% от имунизираните.

Тъй като вирусът на морбили има висока контагиозност, дори и само 5% възприемчиво население е достатъчно, за да възникват периодични взривове на заболяването сред ваксинираните популации.

Втора доза от ваксината, която и в България се прилага при всички деца на 12-годишна възраст, индуцира имунитет при около 95% от тези 5%, които не са отговорили на първата доза.

От 1993 до 1999 година честотата на морбили в САЩ е исторически ниска (<0.5 случаи на един милион), а за периода 1997-2004 годишно се съобщава за 37-116 случаи годишно. От ноември 2002, морбили не се смята за ендемично заболяване в САЩ, като регистрираните там случаи през 2006 година са били 49.

През последните години в България са регистрирани само единични случаи на болестта, но поради пропуски в имунизациите, главно сред малцинствените групи, броят на регистрираните случаи започна да нараства от 2009 година и от началото на 2010 година е над 6000.

Най-висок е процентът на смъртните случаи сред къмачетата на възраст четири до 12 месеца и при децата, които са имунокомпрометирани.

Вирусът се предава чрез директен контакт с респираторните секрети. Първоначалната инфекция и репликация възникват локално в трахеалните и бронхиалните епителни клетки. След два до четири дни вирусът инфектира регионалните лимфни възли. След размножаването му там, възниква виремия и вирусът достига до различни органи преди появата на обрива.

При хората с дефицит на клетъчния имунитет вирусът на морбили причинява прогресивна и често фатална гиганто-клетъчна пневмония. По време на инфекцията възниква имуносупресия с намаление на забавената свръхчувствителност, продукцията на интерлевкин-12 и на антиген-специфичните лимфопролиферативни отговори, която персистира седмици и месеци.

Клинични симптоми:

– Фебрилитет – често температурата е над 40 градуса, като започва през продромалния стадий и персистира седем до 10 дни

– Енантем – петната на Коплик (синкаво-сиви точици на червена основа) се появяват на букалната музкоза срещу вторите кътници към края на продромалния период. Те се налице около два дни преди и преминават около два дни след изявата на обрива.

Въпреки че петната на Коплик са патогномонични за морбили, тяхната липса не изключва диагнозата.

– Обрив – еритематозен и макулопапулозен обрив, който конфлуира, се появява най-напред по лицето и се разпространява към трупа, крайниците и ходилата, като се задържа за около пет дни. Състоянието на пациентите е най-тежко през първия и втория ден на обрива.

Десквамация с хиперпигментаия, която не обхваща дланите и ходилата, настъпва след около седмица. Обривът може да липсва при пациенти с подлежащи дефекти на клетъчния имунитет.

– Лимфоидно засягане – генерализирана лимфаденопатия, лека хепатомегалия и апендицит могат да възникнат поради генерализирано обхващане на лимфната тъкан

Към честите усложнения на морбили се отнасят:

– otitis media

– интерстициален пневмонит

– бронхопневмония

– ларинготрахеобронхит

– екзацербация на туберкулозата

– транзиторна загуба на реакцията на свръхчувствителност към туберкулиновия тест

– енцефаломиелит

– диария

По-редки усложнения са хеморагичен обрив, purpura fulminans, хепатит, дисеминирана интраваскуларна коагулация (DIC) и субакутен склерозиращ паненцефалит (SSPE). Приблизително един от всеки 1000 пациенти развива остър енцефалит, водещ често до перманентни мозъчни увреди.

SSPE е дегенеративно заболяване на централната нервна система и се дължи на персистираща инфекция с вируса на морбили. SSPE се характеризира с поведенчески, интелектуални нарушения и гърчове, които продължават години след остра инфекция (средно 10.8 години).

Рисковите фактори за тежко протичане на морбили и за възникване на усложнения са:

– малнутриция

– подлежащ имунен дефицит

– бременност

– дефицит на витамин А

Продължителността на неусложнената морбилна инфекция, от късния продромален период до пълното преминаване на температурата и обрива, е седем до 10 дни. Кашлицата може да бъде последният симптом.

Децата са заразни три до пет дни преди и до четири дни след появата на обрива.

Но имунокомпрометираните могат да бъдат контагиозни през цялата продължителност на болестта.

Диференциалната диагноза включва:

– медикаментозни обриви

– ентеровирусни инфекции

– инфекциозна мононуклеоза

– болест на Kawasaki

– менингококцемия

– инфекция с Parvovirus B19

– roseola infantum (exanthema subitum)

– скарлатина

– рубеола

– синдром на токсичния шок

Диагнозата се поставя на базата на класическите клинични симптоми, а се потвърждава чрез установяване на специфични имуноглобулини М (IgM) в серума. Честотата на серопозитивност е 77% през първите 72 часа от появата на обрива и до 100% след четири до 11 дни.

Морбили може да се потвърди чрез демонстрирането на повече от четирикратно увеличение на имуноглобулини G (IgG) между острия и реоконвалесцентния стадий.

Пациентите със SSPE имат необичайно висок титър на антитела срещу морбили в техния серум и ликвор.

Вирусът на морбили може да се изолира и от смив от назофаринкса. В късните стадии на виремията се срещат левкопения с релативна лимфоцитоза. При наличие на хепатит са налице повишени трансаминази.

Лечението е поддържащо. Допълнителният прием на витамин А се асоциира с понижена заболеваемост и смъртност. При развитие на остър среден отит или пневмония са показани антибиотици.

За превенция на морбили се прилагат ваксина или човешки имуноглобулин. Ваксината се прилага като тривалентна ваксина рубеола-паротит-морбили*, според имунизационния календар на съответната страна (в България – имунизация на 13 месеца и реимунизация на 12 години).

Имуноглобулин е показан при:

– имунокомпрометираните

– кърмачета на възраст шест месеца до една година

– кърмачета под шест месеца, родени от майки без имунитет към морбили

– бременните (ЗВ)

* Priorix (на GSK) http://www.medicine.bg/public/listovka/29205d.pdf

Използвани източници:

1. Omer S.,Hiremath G., Halsey N. Respiratory administration of measles vaccine. Lancet 2010; 375:706-707 http://www.thelancet.com

2. Chen S., Fennelly G. Measles. e-medicine http://emedicine.medscape.com/article/966220-overview