Витамин Е в терапията на неалкохолния стеатохепатит



01/05/2010
Добавянето на витамин Е (alfa-tocopherol) има благоприятен ефект върху развитието на заболяването при пациенти с неалкохолен стеатохепатит (nonalcoholic steatohepatitis - NASH), показаха резултатите от проучване, докладвани на годишната среща на Американската асоциация за изучаване на чернодробните заболявания* (1). Изследвани са 247 пациенти без диабет с доказан чрез биопсия NASH със степен на активност на заболяването над 4** в продължение на шест месеца. Те са били разпределени в три групи, рандомизирани да получават: 80 души - pioglitazone (30 mg веднъж дневно), 84 - витамин Е (800 IU дневно) и 83 - плацебо. Чернодробна биопсия е направена на всички участници преди лечението и при 90% от тях след терапията. След 96 седмици, 43% от участниците, получавали витамин Е, са имали хистологично подобрение на болестта, определено като намаляване на степента на активност на заболяването с две и повече степени, без прогресия на фиброзата. За същия период подобно подобрение е наблюдавано при 34% от пациентите в групата на pioglitazone и при 19% в плацебо групата. В сравнение с плацебо, при получавалите витамин Е е наблюдавано подобрение на стеатозата (р=0.005), възпалението в черния дроб (р= 0.02), степента на активност (р=0.01) и в серумните нива на ALАT (р=0.001), но без регресия на фиброзата. Приемът на рioglitazone в сравнение с плацебо е довел до подобряване на стеатозата (р<0001), на възпалението (р=0.004), степента на активност (р=0.08) и на серумните нива на АLАТ (р<0.001), без да е наблюдавано влияние върху фиброзния процес. В групата на pioglitazone е имало леко увеличение на телесното тегло в сравнение с групата на витамин Е и плацебо (съответно 4.7 kg срещу 0.4 kg срещу 0.8 kg), но единствено при тези пациенти е наблюдавано подобрение в инсулиновата резистентност. Неалкохолната стеатоза на черния дроб (nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD)*** е чернодробна изява на метаболитния синдром, в чиято основа стои инсулиновата резистентност (ИР).**** Независимо че в повечето случаи е доброкачествено заболяване, над 20% от пациентите с NAFLD развиват NASH, който може да прогресира до цироза, чернодробна недостатъчност и хепатоцелуларен карцином. Честотата на неалкохолната стеатоза на черния дроб е 16-24%, а на неалкохолния стеатохепатит - 1.2-2.1% от възрастното население. Около 75% от пациентите с диабет тип 2 имат някаква степен на NAFLD. 72.5% от хората с метаболитен синдром и нормални трансаминази също са с NAFLD, като 32.5% от тези случаи имат значима фиброза и 10% са с цироза. Самостоятелни рискови фактори за развитието на NAFLD са затлъстяване (ИТМ >30 kg/m2), диабет тип 2, възраст над 45 години и хипертриглицеридемия (серумни триглицериди 1.7 mmol/l). Пациентите с NAFLD, освен хепатомегалия, често имат повишени нива (ASАТ, с изключение на случаите с цироза или алкохолен хепатит. Алкалната фосфатаза (AF) и гама глутарил транспептидазата (GGT) са повишени при 1/3 от случаите. Серумното ниво на ALАT не корелира с хистологичната находка от чернодробната биопсия и при нормални нива на ензима може да има NASH с прогресираща фиброза и цироза. При провеждане на ехография на коремни органи може да се установи ехогенен черен дроб с мастна инфилтрация. Патогенезата на NASH е свързана с развитието на стеатоза, възпаление и некроза. Стеатозата е подпомагана от инсулиновата резистентност. Некрозата се индуцира от вътреклетъчната липидна токсичност и липидна пероксидация с освобождаването на липидното съдържимо от хепатоцитите в интерстициума, което води до възпаление на чернодробните вени и венозна обструкция с вторично колабиране, последваща фиброза и цироза. Инсулиновата резистентност е тясно свързана със затлъстяването и с намалената физическа активност. Открити са различни механизми, медииращи тези взаимоотношения – циркулиращи хормони, цитокини, метаболитни горива като свободни (неестерифицирани) мастни киселини (СМК, FFA), произвеждани от адипоцитите и модулиращи действието на инсулина. Повишеното натрупване на триглицериди, предимно във висцералната и дълбоката подкожна мастна тъкан, води до образуване на големи адипоцити, които от своя страна са резистентни на способността на инсулина да потиска липолизата. Това води до увеличено освобождаване и повишени циркулиращи нива на СМК и глицерол, които агравират инсулиновата резистентност на скелетните мускули и на черния дроб. Увеличените концентрации на СМК и на инфламаторни цитокини (тумор некротизиращ фактор алфа – TNF-a, интерлевкин 6 – IL-6, лептин, резистин), освобождавани от хиперплазиралата висцерална адипозна тъкан (адипокини), на фона на намалената секреция на адипонектин, нарушават инсулин-сигналната каскада: - СМК инхибират инсулин-медиирания глюкозен метаболизъм в скелетната мускулатура и стимулират глюконеогенезата (глюкоза-СМК цикъл на Randle) в черния дроб - TNF-а усилва адипоцитната липолиза, което е свързано с по-нататъшно увеличаване на СМК, а те от своя страна имат директни отрицателни ефекти върху инсулин сигналните пътища - TNF-а увеличава директно инсулиновата резистентност чрез даун-регулация на активността на субстрата на инсулиновия рецептор (IRS) - лептинът модулира инсулиновата секреция и инсулиновата активност, а инсулинът от своя страна може да регулира експресията на лептина; повишените нива на лептин увеличават чернодробната инсулинова резистентност посредством намаляване на фосфорилирането на IRS. Оксидативният стрес, следствие на липидното пероксидиране и образуването на свободни кислородни радикали, изглежда участва в патогенезата на хепатоцелуларното увреждане, което от своя страна стимулира производството на проинфламаторни цитокини. В животински модели е установено, че оксидираните цитотоксични свободни мастни киселини индуцират ензима цитохром Р450. Продукт на оксидативния стрес е 4-hydroxynonenal, за който се знае, че участва в екстрацелуларното матриксно натрупване. Препоръките на Американската гастроентерологична асоциация***** за лечение на заболяването са диета с намален енергиен внос, комбинирана с физически упражнения, за редуциране на 10% от изходното телесно тегло. Все още няма единно становище за медикаментозната терапия. (КП) * American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) ** Хистологичните стадии на заболяването са: първи - изолирана стеатоза; втори - стеатоза с възпаление; трети - стеатоза с балонна дегенерация; четвърти - стеатоза и фиброза със/без телца на Mallory. Фиброзата е степенувана по тежест в четири степени 0-4 (цироза) *** NAFLD е клинико-патологичен синдром, който включва широк спектър от хистологични промени в черния дроб - от стеатоза до стеатохепатит, фиброза и цироза. Среща се при 20% до 30% от общата популация. NASH много прилича на алкохолния хепатит по хистологични критерии. Среща се при 3% от хората. NAFLD и NASH се дефинират при липса на алкохолна употреба или такава под 20 g/ден. **** Формулата на оценка на инсулиновата резистентност е: инсулинова резистентност = инсулинемия на гладно (mcU/ml) x гликемия на гладно (mmol/l)/22.5 Тя дава възможност за по-точно изразяване на степента на това нарушение, като за достоверност в проучването са определени нивата и на С пептида, секретиран в еквимоларни количества с инсулина ***** American Gastroenterological Association (AGA) www.gastro.org Използван източник: 1. The Liver Meeting 2009: AASLD 60th Annual Meeting: Late Breaker Abstract LB2. November, 2009 www.aasld.org/thelivermeeting/bestoflm09/Pages/default.aspx