Превенция на цервикалния карцином чрез имунизация



01/05/2010
Високата честота и неблагоприятната прогноза на рака на маточната шийка (цервикалния карцином)* определят неговото значение като тежък проблем на съвременното обществено здравеопазване**. С доказване на вирусната етиология на заболяването, което се развива в резултат на персистираща инфекция с онкогенни типове на човешкия папиломен вирус (human papillomavirus - HPV), стана възможно разработването на високоефективни профилактични ваксини за осигуряване на надеждна и дълготрайна защита при имунизираните момичета и млади жени. Комплексното приложение на ваксинопрофилактика и организиран цервикален скрининг се препоръчва от европейските експерти като най-правилен подход на този етап, гарантиращ успеха на програмите за контрол на заболяемостта и смъртността от рак на маточната шийка. Според световните здравни статистики, цервикалният карцином е втората по честота причина за смърт от ракови заболявания при жените в активна възраст, след рака на гърдата. Всяка година в света се диагностицират около половин милион ново заболели и 250 000 смъртни случаи. В Европейския регион на СЗО всяка година нови 60 000 жени развиват рак на маточната шийка (РМШ) и почти половината от тях умират от заболяването, като зад тези общи цифри анализът разкрива драстични различия на показателите за заболяемост и смъртност в отделните страни. Най-голяма е тежестта на проблема в Източна Европа, където средната смъртност от цервикален карцином е над два пъти по-висока, отколкото в останалите части на Стария континент. За сравнение, в най-засегнатите страни, като Румъния, Албания, Сърбия и Черна гора честотата на заболяването е в границите 24-27/100 000 жени, а на смъртните случаи – от 10-13/100 000, докато в страни като Финландия, Швейцария, Малта, Испания, Италия и Холандия - смъртността от РМШ е сведена до около 2/100 000. За съжаление мястото, което заема България в посочената сравнителна европейска статистика е по-близо до това на най-неблагополучните страни, със заболяемост 19/100 000 и смъртност 8/100 000 жени. Още по-неблагоприятна е трайната възходяща тенденция на тези показатели, наблюдавана през последните години. Според данните на Националния раков регистър, честотата на новооткритите случаи на РМШ се е увеличила почти трикратно - от 10/100 000 през 1981 година до 28.2/100 000 през 2007. Броят на новите заболявания за 2006-2007 е от порядъка на 1100-1200 годишно, а на смъртните случаи – 335 и 404, съответно. В България всеки ден умира по една жена от РМШ и се диагностицират три нови случая на заболяването! Ролята на HPV За първи път през 1976 година немският професор Harald zur Hausen публикува своята хипотеза за ролята на човешките папиломни вируси (HPVs) като причинители на цервикалния карцином. По-късно, той заедно със своите сътрудници идентифицира HPV16 и HPV18 ДНК в туморната маса, с което окончателно потвърждава тази хипотеза, посрещната в началото със сериозна критика в научните среди, поради приетата дотогава причинна връзка на РМШ с херпес симплекс вируса. HPVs са семейство ДНК вируси с извънредно широко разпространение и доказан онкогенен потенциал – два от специфичните вирусни белтъци (онкопротеини) притежават силно изразена трансформираща активност към клетката гостоприемник. От известните над 100 типа HPV, причиняващи различни доброкачествени и злокачествени заболявания на кожата и лигавиците, около 40 са свързани с инфекции в гениталната област. В зависимост от епидемиологичната им връзка с развитието на цервикален карцином полово предаваните типове HPVs се категоризират като: - нискорискови (HPV 6 и HPV11), които причиняват доброкачествени или нискостепенни лезии на цервикалния епител и аногенитални брадавици (Condylomata acuminata) - високорискови (онкогенни типове HPV) общо 15, причинно свързани с развитието на цервикален карцином - установяват се в 99.7% от случаите, като най-голям дял имат HPV 16 и 18 (74-77% от РМШ в Европа, Северна Америка и Австралия), следвани от HPV 45, 31 и 33; с тези 5 типа HPV са свързани около 80% от заболяванията от РМШ; онкогенните типове HPV, предимно HPV16 и HPV18, причиняват и голяма част (40-90%) от аногениталния рак при жените и мъжете, както и част случаите на орофарингеален рак Персистиращата инфекция с онкогенни типове HPV е задължителен етиологичен фактор за развитие на цервикален карцином. Рискът за персистиране и прогресиране към развитие на преканцерозни лезии и РМШ варира според типа HPV. В България, според досегашните проучвания (изследвани >1900 проби) за 8-годишен период при жени на възраст 16-70 години, с клинична диагноза цервикална интраепителна неоплазия (CIN) и инвазивен карцином, петте най-често срещани високорискови типове HPV16,18, 31, 33 и 45 са отговорни за 96% от предраковите и раковите цервикални лезии. Този резултат е от значение при избора на ваксина и дава основание да се прогнозира висок ефект от бъдещата ваксинопрофилактика на РМШ в страната. Установените при епидемиологични наблюдения допълнителни рискови фактори, допринасящи за развитие на РМШ са: имуносупресия, тютюнопушене, многократни раждания, по-висока възраст, продължителна употреба на перорални противозачатъчни средства, други половопредавани болести (коинфекция с хламидии и херпес симплекс). Важен факт, който определя медикосоциалното значение на инфекциите с HPV е тяхното широко разпространение. Гениталната HPV инфекция се приема за най-честата полово предавана вирусна инфекция, с висока честота сред сексуално активните жени и над 75-80% пожизнен риск от заразяване. Почти всяка жена прекарва една или повече HPV инфекции, обикновено, скоро след сексуалния дебют, като рискът нараства при по-голям брой партньори, общо и за конкретния период. Освен ефективното предаване, за това допринасят и особености на имунитета при HPV инфекциите. Те протичат до голяма степен „скрито” от имунната система на макроорганизма (само при 50-60% се установяват серумни антитела), тъй като имат локален характер и пораженията, предизвикани от HPV, остават ограничени на ниво кожен и лигавичен епител, без възпалителен процес и без хематогенна генерализация. Имунният отговор при естествената инфекция е типово-специфичен, но не винаги има протективен характер. В резултат от това, първичната инфекция с HPV не е последвана от изграждане на стабилен имунитет и жената не е предпазена от повторно заразяване със същия или с други типове HPV. По-голяма част от цервикалните HPV инфекции са транзиторни, без цитологични промени и клинична симптоматика. В около 20% от случаите, обаче, инфекцията не завършва със спонтанно оздравяване, а персистира и, макар и бавно, напредва стъпаловидно от лека, средна и тежка дисплазия (CIN1, CIN2 и CIN 3) към инвазивен цервикален карцином. При нелекувани жени периодът между инфектирането и развитието на РМШ се измерва с десетилетия - обикновено 20-30 години. Тъй като честотата на HPV инфекции е най-висока във възрастовата група 16-20 години, най-засегнати от РМШ са жените над 40 години. Много рядко се наблюдават случаи на заболяването преди 30-годишна възраст. Статистическите оценки за САЩ и Европа ни дават представа за широкото разпространение и голяма честота на персистиращите HPV инфекции, свързани с преканцерозни цервикални лезии. - в Европейския регион броят на жените, при които има висок риск от РМШ, тъй като не успяват да елиминират вируса в продължение на 6-12 месеца (персистираща инфекция), надхвърля един милион. - в САЩ редовният скрининг показва всяка година около 4.7 милиона резултати с цитологични отклонения от нормата, които трябва да бъдат проследявани и при нужда, лекувани. Ваксинопрофилактика Доказването на вирусната етиология на дадено заболяване е достатъчна теоретична предпоставка за насочване на усилията към разработване на специфични антивирусни средства за профилактика и лечение. За разлика от актуалния пример с HIV инфекция и грип, при които вече има и се прилагат с много добър ефект лечебни препарати с различни механизми на антивирусното действие, по отношение на HPV подобни опити остават засега безуспешни. Обратно на това, забележителен е напредъкът в областта на ваксинопрофилактиката - публикуваните резултати от големи клинични проучвания на двете, последователно разрешени за употреба през 2006-2007, профилактични HPV ваксини (Silgard на MSD и Cervarix на GSK) показват достоверно тяхната висока защитна активност. Разработките на двете фармацевтични фирми се основават на проведените в САЩ, Европа и Австралия предклинични фази на проучване, при които бяха установени: способността на основния структурен протеин L1 на HPV капсида да формира вирусоподобни частици (VLP), индуциращи високи нива на вирус-неутрализиращи антитела; типово-специфичният характер на ваксиналната защита при имунизирани с L1 VLP животни; възможността за пасивно предаване на имунитета чрез специфичните IgG антитела. Профилактични HPV ваксини Основни прилики: - И двете ваксини са субединични - съставени са само от вирусния протеин L1 под формата на вирусоподобни частици, получени с рекомбинантна технология и не съдържат вирусен генетичен материал - не могат да се реплицират, следователно не са инфекциозни - Схемата за приложение на двете ваксини е сходна - подобно на тази при хепатит В имунизацията, включва три дози (i.m.) в рамките на шест месеца: 0, 2, 6 месец за Silgard и 0, 1, 6 месец за Cervarix, с начална възраст съответно 9 и 10 години - И двете ваксини са одобрени от FDA, EMEA и СЗО и имат разрешение за приложение в над 100 страни към началото на 2010 година - Главната прицелна точка на двете ваксини са високорисковите, онкогенни типове HPV16 и HPV18, причиняващи около 70% от РМШ в световен мащаб Разлики: - Cervarix е двувалентна ваксина (съдържа протеин L1 на двата онкогенни типа HPV16 и HPV18), а Silgard е четиривалентна ваксина и включва още два антигена - протеин L1 на ниско-рисковите типове HPV 6 и HPV11, причиняващи доброкачествени или нискостепенни лезии на цервикалния епител и аногенитални брадавици - За разлика от конвенционалния алуминий-съдържащ адювант, използван във ваксината на Merck (Silgard), адювантната система 04 (АS04) в състава на Cervarix е фирмена иновация на GlaxoSmithKline с доказан мощен потенциращ ефект, водещ до по-силно изразен и траен имунен отговор Във връзка с различията в състава им и според резултатите от досегашните проучвания, могат да бъдат обсъждани някои относителни преимущества на всяка от двете HPV ваксини: - за Silgard - те са свързани предимно с по-широкия антигенен спектър, имащ за цел да осигури защита, както срещу РМШ, така и срещу доброкачествените цервикални и аногенитални образувания, дължащи се на HPV инфекция - за Cervarix - на първо място със значителната кръстосана протекция срещу останалите онкогенни типове HPV, която стои в основата на съществено по-високата профилактична ефективност на тази ваксина (70% срещу 43% за Silgard) по отношение на предраковите цервикални лезии, респективно на РМШ, независимо от причиняващия ги тип HPV, както и с по-напрегнатия и дълготраен антитялов отговор, като следствие от по-резултатното адювантно стимулиране на имунната памет с АS04 системата В съответствие с международно приетите стандарти, двете HPV ваксини са преминали рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани фази II и III клинични проучвания, включващи няколко десетки хиляди жени в Северна и Латинска Америка, Европа, Австралия и Азия, за определяне на трите основни критерии, по които е прието да се оценяват профилактичните ваксини: ефикасност (профилактична ефективност), имуногенност и безопасност. Ефикасност Профилактичната ефективност (ефикасност) е основен критерий за оценка на профилактичните ваксини, чрез който се характеризира тяхната способност да осигуряват защита срещу инфекцията и свързаните с нея клинично проявени заболявания. При HPV ваксините защитният ефект се определя по отношение на клинични и вирусологични показатели, възприети като крайна точка за оценка: премалигнените цервикални лезии (CIN2+) и персистиращата 6-/12-месечна HPV инфекция. В съответствие с това, ефикасността на двете ваксини се устанвява чрез сравняване на честотата на лезиите и/или на HPV инфекциите при ваксинираните и в контролната група. Краен клиничен показател от първостепенно значение при лицензирането на ваксините представляват CIN2+, приети като сурогатен маркер – заместител на цервикалния карцином от етични съображения (не може да се откаже лечение на жените с предракова цитологична находка), както и поради дългия (над 10 години) латентен период преди развитието на инвазивен РМШ . При клиничните изпитания на HPV ваксините приоритетно място имат анализът и оценката на показателите за „населението по протокол” (ATP) - жените, получили три дози ваксина/плацебо според протокола на проучването, които са подбрани да нямат данни за минала или настояща инфекция с ваксиналните HPV типове (HPV16 и HPV18 ДНК-негативни и серонегативни) и да са без или с нискостепенна цитология при включването. С цел да се прецени очакваният профилактичен ефект от ваксините в здравната практика, при условията на масова имунизация, допълнително са анализирани показателите за ефикасност при: - Общата ваксинирана кохорта (TVC), включваща жените, получили поне една доза ваксина, но с различен цитологичен, серологичен и HPV ДНК статус; това е групата, която до голяма степен е представителна за населението, подлежащо на изчерпваща (catch up) имунизация - млади жени в сексуално активна възраст - Неинфектираните от общата ваксинирана кохорта (TVC-naive), които са ДНК негативни за онкогенни типове HPV и серонегативни за HPV16 и HPV18; тази група по своята характеристика отговаря на населението, подлежащо на планова имунизация – момичета преди сексуалния дебют Публикуваните досега резултати от предлицензионни и продължаващи проучвания на двете ваксини (за ATP кохортата) потвърждават по категоричен начин тяхната висока профилактична ефективност при жените от най-рисковата възрастова група (15-26 години) – над 90% защитеност по отношение на персистираща HPV инфекция с ваксиналните типове HPV16/18 и 98-100% защитеност срещу свързаните с тях преканцерозни цервикални лезии. При проучванията е установена кръстосана защитеност на ваксинираните срещу други онкогенни HPV типове, различни от ваксиналните, на първо място срещу филогенетично сходните HPV31 и HPV45. Убедителни данни в това отношение са представени в неотдавна публикувания обобщаващ анализ на фаза 3 клинично изпитване на двувалентната ваксина Cervarix, според който тя показва значителна кръстосана ефективност срещу персистираща инфекция и CIN2+, свързани с HPV31 (79 и 92%, съответно), HPV45 (76 и 100%) и сравнително по-слабо изразена (30 и 53%) срещу 5-те най-разпространени не-ваксинални онкогенни генотипове (HPV31, 33, 45, 52, 58). Факт с голямо значение при бъдещото широко приложение на ваксината е установената над 60% кръстосана защитеност срещу всичките 14 онкогенни генотипове HPV. Потенциалният ефект от кръстосаната профилактична ефективност на диваксината срещу цервикални преканцерози, свързани не с ваксиналните, а с другите онкогенни типове се оценява на около 37-54%. Като имаме предвид, че около 70% от случаите на РМШ в света се причиняват от ваксиналните, а останалите 30% от другите високорискови HPV, може да очакваме допълнителен защитен ефект от още 11-16% при масовото приложение на Cervarix. Най-добра представа за действителния ефект от ваксинопрофилактиката при жените, подлежащи на бъдеща масова имунизация, получаваме от данните за ефикасност на HPV ваксините срещу преканцерозни лезии, получени при наблюденията на общата ваксинирана кохорта (TVC и TVC-naive). Публикувани са проучвания за Cervarix, които показват висока профилактична ефективност при неинфектираните жени (TVC-naive) не само по отношение на CIN2+, причинени от ваксиналните HPV16/18, но и срещу всички цервикални преканцерози, независимо от това с кой тип онкогенни HPV са свързани (98 и 70%, съответно). Очевидно, при тази част от общата кохорта, представителна за момичетата преди сексуалния дебют, следва да се очаква най-висок ефект от бъдещата имунизация. За ваксиналната кохорта преди започване на полов живот (без НРV експозиция) са налице данни за 87% ефикасност на Cervarix за превенция на всякаква високостепенна цервикална дисплазия (Ca in situ), независимо от причиняващия НРV тип. За общата кохорта (TVC), която включва и значителен дял (26-27%) жени с данни за минала или настояща HPV инфекция, обяснимо е значително по-ниското ниво на клинична ефикасност срещу ваксиналните HPV16/18 (39% за Silgard и 53% за Cervarix), като се има предвид, че се касае за профилактични ваксини, които нямат терапевтичен ефект. При тази група, представяща жените в сексуално активна възраст, независимо от по-ниската ефикасност, имунизацията е оправдана, защото персистиращата инфекция и преканцерозите много рядко са свързани с повече от един тип HPV, докато ваксините осигуряват защита срещу поне два от най-разпространените онкогенни типове. По същата причина експертите не препоръчват предварителен скрининг за определяне на подлежащите за имунизация жени от тази кохорта. Като допълнителен резултат от проучванията на клиничната ефикасност е показано влиянието на ваксинацията върху честотата на диагностичните и терапевтични процедури – редукция на колпоскопиите и цервикалните ексцизии при ваксинираните в сравнение с контролната група: с 20 и 43%, съответно за Silgard и с 26 и 69% за Cervarix. Много важна за практиката характеристика е продължителността на ваксиналната защита, като се има предвид, че рискът за инфекция остава реален през целия период на сексуална активност на жената. Досегашните данни показват запазване на 100% ефикасност за 6.4 години при Cervarix и за 5 години при Silgard, като наблюденията на избрани групи ваксинирани жени продължават. Имуногенност Ваксиналната протекция (имуногенност) срещу НРV инфекция се базира на индуцираните типово-специфични неутрализиращи антитела, които могат да трансдуцират в мястото на инфекцията (цервикалния епител) и да инактивират вируса още преди навлизането му в организма - да предотвратят не само заболяването, а и самата инфекция. В съответствие с това, за имуногенността, като важен показател за защитната способност на НРV ваксините, се съди по нивото и трайността на антителния отговор. Характерен белег и за двете ваксини, с които разполагаме, е способността да предизвикват изграждане на специфични вирус-неутрализиращи антитела на практика при всички ваксинирани и с много (10 до 100 пъти) по-висок титър от този след естествена НРV инфекция. Общо, при контролираните клинични опити, на първия месец след третата доза ваксина 99.9% от първоначално серонегативните жени (на 10-55 години), имунизирани с Cervarix и 99.6-99.9% от получилите Silgard жени на 16-26 години и юноши (момичета и момчета на 9-15 години), са показали сероконверсия към всички ваксинални типове НРV. И при двете ваксини нивото на антителния отговор е 2-3 пъти по-високо при момичетата в сравнение с това при жените. Според експертите, въз основа на тези отлични имунологични резултати, може да се направи косвено заключение за високата протективна ефикасност на ваксините при момичета, аналогична на ефикасността при жените в полово активна възраст, установена чрез непосредствени клинични изпитания. Наскоро публикуваните данни от проучване в САЩ, сравняващо двете ваксини по отношение на тяхната имуногенност и безопасност с помощта на единна методология, показват сероконверсия в 98% за Silgard и до 100% за Cervarix, но при неколкократно по-високи титри на серумните анти - HPV16/18 неутрализиращи антитела при ваксинираните с Cervarix от всички възрастови групи. Тези резултати, както и по-високият процент на позитивиране за специфични неутрализиращи антитела в цервиковагиналния секрет и по-високото ниво на циркулиращи HPV16/18 специфични паметови В клетки, представляват важни имунологични маркери на очакваната по-дълготрайна ваксинална защита след приложение на Cervarix. В подкрепа на това заключение са и данните от текущото серологично проследяване на ваксинираните с Cervarix, които показват запазване в продължение на девет години на високо ниво (11-13 пъти по високо в сравнение с естествената инфекция) на анти - HPV16/18 неутрализиращи антитела. Интерес представлява и възможността за бустиране на имунитета - бърз и интензивен антитялов отговор при лица с ниски или подпрагови нива след допълнителна доза Silgard, приложена пет години след първичната имунизация. Подобен феномен е установен при хепатит В ваксината и се приема като доказателство за стабилност на изградения имунитет, без необходимост от планови периодични реимунизации. Същевременно, експертите напомнят, че не може да се прави директен паралел в това отношение, поради различния характер на двете инфекции: типична генерализирана при хепатит В и местна, ограничена в лигавичния епител – при НРV. Значението на установения бустер ефект като показател за трайността на имунитета след приложение на четиривалентната ваксина предстои да се прецени въз основа на продължителни наблюдения върху клиничната ефикасност на ваксината. Безопасност Оценката на безопасността на НРV ваксините е направена въз основа на наблюдения върху честотата на местните и общи реакции при включените в клинични изпитания (в групата на ваксинираните и контролната група) няколко десетки хиляди момичета и жени в широк възрастов диапазон. Въз основа на тези проучвания и на постмаркетинговите наблюдения, Глобалния експертен комитет по безопасност на ваксините към СЗО даде заключение през 2007 година, че двете ваксини имат добър профил на безопасност и поносимост. Обичайните нежелани реакции, свързани с приложението им, са: бързопреходна болка, оток и зачервяване в мястото на инжектиране. Според цитираното директно сравняване на ваксините, такива реакции се наблюдават сравнително по-често при Cervarix, но без това да води до съществени различия в 8% на завършилите 3-дозовата схема на имунизация, който остава висок (=/>84%) и показва клинично приемливата реактогенност на двете ваксини. Системните реакции, като главоболие, отпадналост и гастроинтестинални симптоми, са с еднаква честота при ваксинирани и в плацебо-групата и са с лек и преходен характер. Не е установена причинна връзка на ваксините със сериозни нежелани събития. НРV ваксините не са предназначени за приложение при бременни жени, но има случаи на настъпила бременност по време на клиничните опити - при тях наблюдаваните усложнения или конгенитални аномалии не се различават по вид и честота от обичайните за съответната възрастова група на жената и няма основание да се преценяват като ваксиносвързани. Не се различава съществено профилът на безопасност при жени със или без данни за прекарана или настояща HPV инфекция. Предвид изказани опасения за възможна връзка на включената в състава на диваксината нова адювантна система АS04 (съдържаща освен алуминиева сол и детоксикирана форма на липополизахарид) с по-висока реактогенност, от особена важност са изводите от интегрирания анализ, който обединява данните за нежеланите реакции с автоимунен характер, получени при клиничните изпитания на няколко нови ваксини (срещу НРV, хепатит В и генитален херпес), съдържащи същия адювант. Резултатите от анализа на наблюдаваните 68 000 участници показват ниска честота на автоимунните увреждания (общо около 0.5%), без разлика между ваксинираните и контролната група, факт, който доказва, че използването на АS04 не е свързано с допълнителен риск от такива нежелани реакции. Високата здравна, социална и икономическа цена, която обществото заплаща поради тежестта и интензивното разпространение на цервикалния карцином, от една страна, и уникалната възможност за първична профилактика, предоставена от безвредните и високо ефективни НРV ваксини, от друга, са достатъчно основание за въвеждане на имунизацията като задължителен елемент на съвременните програми за контрол и превенция на заболяването. Същевременно, при взимане на решение и разработване на тези програми следва да се намери точният баланс и съчетаване с другия основен компонент - организирания цервикален скрининг, необходимостта от който остава, поради отложения във времето ефект от имунизацията и съществуващата, макар и малка, вероятност от инфекция и заболяване от РМШ, причинени от по-рядко срещаните не-ваксинални онкогенни типове НРV. В това отношение много полезни са точните количествени оценки, основаващи се на математическо моделиране, които показват почти двукратно по-голям ефект от самостоятелно приложената имунизационна стратегия в сравнение с плановия скрининг (43% срещу 26% снижение на заболяемостта) и най-висока профилактична ефективност на комбинирания подход. Анализът на ситуацията в различните страни показва, че в тези, които нямат добре организиран скрининг и заболяемостта е с възходяща тенденция, се очаква най-голям ефект от профилактичната имунизация. В съответствие с експертните препоръки на водещите в световен и европейски мащаб институции и научни организации, за кратък срок след лицензирането на двете НРV ваксини тяхното разрешаване за приложение в имунизационната практика на над 100 страни в Северна и Латинска Америка, Азиатско-Тихоокеанския регион, Средния Изток и Европа е вече факт. При определяне на населението, подлежащо на планова имунизация, общоприето е основаващото се на клиничните изпитания становище, че приоритетната група, при която се очаква най-голям профилактичен ефект, са момичетата до 12-13 години, преди сексуалния дебют. На второ място са поставени девойките и младите жени в полово активна възраст, най-често до 18-19 години, при които имунизацията има характер на изчерпваща (catch up). За България МЗ препоръчва НРV имунизация за профилактика на рака на маточната шийка при момичета и жени от 12 до 25-годишна възраст. На този етап решение за държавно финансиране е взето в поне 27 страни, включително 19 европейски, между които съседните Гърция, Македония, Румъния и Словения. У нас, като първа стъпка в тази посока, НРV ваксините са включени в списъка на препоръчителните имунизации, съгласно последното допълнение към Наредба №15 за имунизациите на Министерство на здравеопазването (ДВ бр. 57 от юли 2009). Доц. д-р Нина Гачева член на Експертния съвет по епидемиологичен надзор на заразните болести, имунопрофилактика и противоепидемичен контрол на МЗ * Използваната в обзора литература е на разположение при автора ** В Медицинска база Dанни (http://mbd.protos.bg) има 10 публикации по темата