Патофизиология и лечение на вторичния хиперпаратиреоидизъм при хронично бъбречно заболяване



01/05/2010
Вторичният хиперпаратиреоидизъм при пациентите с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ)* се дължи на хиперфосфатемия, дефицит и резистентност на витамин Д. Състоянието е свързано с висока заболеваемост и смъртност, особено при болните на диализа, поради което неговото ранно диагностициране играе ключова роля в грижите за пациентите с ХБЗ. Основните терапевтични средства за лечение на вторичния хиперпаратиреоидизъм остават фосфат-свързващите средства, аналозите на витамин Д и калциевите миметици, които в най-голяма степен предотвратяват прогресията на болестта, според обзорна статия, публикувана в Journal of the American Board of Family Medicine (1). Авторите са направили преглед на механизмите и причините за развитието на вторичен хиперпаратиреоидизъм при пациентите с ХБЗ, както и са предложили стъпаловиден алгоритъм за неговото лечение. Лечението на вторичната анемия, артериалната хипертония и най-вече на вторичния хиперпаратиреоидизъм (и свързаната с него костна болест), в следствие на дисрегулацията на калциево-фосфорната хомеостаза, при пациентите с ХБЗ е предизвикателство за нефролозите и общопрактикуващите лекари (2). Паратиреоидният хормон (ПТХ, PTH) е най-важния регулатор на калциевия и фосфорния метаболизъм, който действа основно на два органа – кости и бъбреци. Той е полипептид, изграден от 84 аминокиселини, който се секретира от главните клетки на паращитовидните жлези в отговор на хипокалциемия и хиперфосфатемия. Има кратък полуживот (2-4 минути), преди да бъде разграден до неактивни съставки. ПТХ стимулира активността на остеокластите и води до костна резорбция, с краен резултат - повишаване на серумните концентрации на калций и фосфор. Друга негова функция е стимулирането на 1-алфа хидроксилазната активност в бъбрека, което води до повишена продукция на 1,25 дихидроксивитамин D - 1, 25 (OH)2 витамин D. ПТХ увеличава също така реабсорбцията на калций в дисталните бъбречни тубули, което намалява калциевия клирънс, а ефектът му спрямо фосфора е противоположен (компенсаторен механизъм за възстановяване на плазмените нива на калций и фосфор). Той няма установена директна активност в червата, но индиректно увеличава интестиналната калциева и фосфорна абсорбция чрез стимулиране на продукцията на 1,25 (OH)2 vit D. Повишените нива ПТХ водят до хирекалциемия, хипофосфатемия и високи нива на калций и фосфор в урината. Калцият оказва негативен обратен ефект върху паратиреоидните жлези посредством калций сетивния рецептор (CaSR). Така например, в отговор на спадането на нивата на плазмения йонизиран калций, CaSR стимулират секрецията на ПТХ. Фосфорът има директен стимулиращ ефект върху паращитовидните жлези. Витамин Д е друг есенциален фактор, който участва в регулацията на калциево-фосфорния баланс. Той увеличава интестиналната абсорбция на калций и фосфор, повишавайки техните серумни нива. Синтезира се в кожата, но се набавя и чрез храната, а активната му форма - 1,25-дихидрокси витамин Д – играе важна роля в изграждането на ново костно вещество. Освен това, той повишава реабсорбцията на калций и фосфор в бъбречните каналчета, както и потиска секрецията на ПТХ посредством директен ефект върху витамин Д рецепторите в паращитовидните жлези. Доскоро ПТХ и витамин Д се считаха за основните регулатори на фосфорната хомеостаза. Според нови проучвания, фибробластният растежен фактор 23 (FGF-23) притежава фосфатурична активност. Секретиран основно от остеоцитите, понастоящем FGF-23 се счита за най-важния регулатор на фосфорния обмен. Чрез специфичен рецептор (Klotho) в бъбреците, този протеин увеличава фосфорния клирънс и инхибира алфа-1 хидроксилазната активност, понижавайки нивата на 1,25-дихидроксивитамин Д. Засега не е доказанa директна връзка между ПТХ и FGF-23. Хиперфосфатемията се смята, че е основен стимулатор на синтеза на FGF-23. Калциево-фосфорен метаболизъм при бъбречна недостатъчност При спадане на скоростта на гломерулната филтрация (GFR<60 ml/min), фосфорният клирънс се понижава значимо, което води до ретенция на фосфор и стимулира синтеза и секрецията на ПТХ. Хиперфосфатемията, която се развива при намаляване на GFR (тя е субклинична при GFR<30 ml/min), е водеща причина за развитието на вторичен хиперпаратиреоидизъм. Фосфорът индуцира секрецията на ПТХ чрез три механизма: директно стимулиране на паращитовидните жлези; индуциране на хипокалциемия (преципитиране на калция като CaHPO4 и намалено освобождаване на калций от костите); повишаване на активността на FGF-23 (това води до инхибиция на алфа-1 хидроксилазата и до понижаване на нивата на 1,25 дихидроксивитамин Д). Даунрегулацията на витамин Д рецепторите в паращитовидните жлези е причина за развитието на резистентност към витамин Д. Загубата на негативната обратна връзка в паращитовидните жлези води до повишаване на нивата на ПТХ. Секрецията на ПТХ, заедно с FGF-23, може да намали тубулната реабсорбция на фосфор с над 15%. Нивата на калций и фосфор могат да се възстановят до нормалните (компенсаторен механизъм за постигане на устойчиво състояние), но с цената на повишени нива на ПТХ и FGF-23. При нива на при GFR<50 ml/min се развива хипокалциемия, която допълнително стимулира секрецията на ПТХ. Когато GFR спадне <30 ml/min (ХБЗ стадий IV), тубулната реабсорбция на фосфор не може повече да бъде намалявана, което води до секрецията на все повече ПТХ и FGF-23. При допълнително намаляване на GFR, полуживотът на ПТХ се удължава и се акумулират негови С-терминални фрагменти. Въпреки че ПТХ не е по-активен в бъбрека, неговото действие в костите се запазва - той продължава да промотира освобождаването на калций и фосфор. В крайна сметка се стига до порочен кръг, в който високите фосфорни нива увеличават секрецията на ПТХ, а той от своя страна води до все по-висока хиперфосфатемия. Хроничното повишаване на ПТХ води до главните последици на вторичния хиперпаратиреоидизъм: загуба на кост (главно кортикална кост), фрактури, сърдечносъдово заболяване и повишена смъртност (3). Вторичният хиперпаратиреоидизъм е много ранно нарушение, като неговото диагностициране и лекуване е важно при болните с хронично бъбречно заболяване. ПТХ започва да се повишава още при GFR<60 ml/min (стадий III на ХБЗ), въпреки че серумните нива на калций и фосфор остават нормални (относително steady-state състояние). Водеща причина за високата смъртност при вторичния хиперпаратиреоидизъм е хиперфосфатемията. Вторичният хиперпаратиреоидизъм е основна причина за бъбречна остеодистрофия и адинамична костна болест, които представляват спектър от различни подтипове костни увреждания. Оsteitis fibrosis cystica, класическата и доскоро най-честа форма на остеодистрофия, се дължи на повишен костен обмен в резултат на повишени нива на ПТХ. Прекомерната супресия на ПТХ може да води до адинамична костна болест, която понастоящем е най-честата форма на остеодистрофия в резултат на намален костен обмен. При напредналите стадии на ХБЗ се развива даунрегулация на ПТХ рецепторите в костите - състоянието се нарича скелетна резистентност и представлява естествен механизъм на самозащита на костите от високите нива на ПТХ. Измерването на нивата на интактния ПТХ може да позволи да се определи механизмът на костното увреждане и да се разграничи подтипът на бъбречната остеодистрофия. Концентрация на интактен ПТХ над 25-20 pmol/l е индикатор за костна болест с висок костен обмен, докато нива под 15 pmol/l са свързани с адинамична костна болест (данни от костна биопсия и определяне на биохимични маркери за костен метаболизъм). Поради това, се препоръчва нивата на ПТХ да се поддържат между 16.5-33.0 pmol/l (150-300 pg/ml), за да се избегне пълното потискане на остеокластите и да се профилактира развитието на адинамична костна болест. Друга, по-рядка, форма на нисък костен обмен и дефицит на витамин Д е остеомалацията, която се характеризира с повишен обем на неминерализирана кост. Лечението на вторичния хиперпаратиреоидизъм трябва да започне в началото на стадий III на ХБЗ (GFR<60 ml/min)*. То включва ограничен прием на фосфати с храната (800-1000 mg/ден), свързващи фосфора средства, аналози на витамин Д, калциеви миметици и дори паратиреоидектомия. Първата цел е оптимизиране на нивата на калций и фосфор, в зависимост от стадия на хроничното бъбречно заболяване. Това може да се постигне чрез рестрикция на някои храни и прием на медикаменти, свързващи свободния фосфор в организма (calcium acetate, sevelamer или lanthanum). Ако стадият на ХБЗ е вече III или IV, трябва да се обсъжда включването на ergocalciferol, ако нивото на 25 хидроксивитамин Д е <30 ng/ml. Втората стъпка е оптимизиране на контрола на ПТХ и витамин Д с помощта на калциeви миметици и/или витамин Д аналози. При стойности на калций и фосфор, близки до горната граница на нормата, се препоръчва калциевият миметик cinacalcet, а при стойности на калций, близки до долната граница на нормата – аналозите на витамин Д са по-подходящи. При третата стъпка на терапията дозите на фосфат-свързващите медикаменти, калциевите миметици и аналозите на витамин Д трябва да бъдат адаптирани с цел да се постигне желаният контрол на състоянието. Нискофосфорната диета при ХБЗ стадий III или IV трябва да започне при серумни нива на фосфор над 1.5 mmol/l (ниво на доказателственост В) или при ХБЗ стадий V и серумни нива на фосфор над 1.8 mmol/l (ниво на доказателственост A), както и при повишени нива на интактен ПТХ, независимо от стойностите на калций и фосфор (ниво на доказателственост А). Фосфор съдържат почти всички храни, богати на протеини – риба, меса (телешко, пиле), сирена, соя. Количеството на приетия фосфор трябва да е до 1 g/ден. Свързващите фосфора медикаменти са ефективни за намаляване на нивата на серумния фосфор (ниво на доказателственост А). Те могат да се използват за основна (първа линия) терапия на вторичния хиперпаратиреоидизъм с изключение на съдържащите алуминий или магнезий препарати (ниво на доказателственост В). Лечението с тези медикаменти през първите 90 дни след започването на диализа води до намаляване на смъртността с около 30%. Най-често използваните препарати за контрол на серумните нива на фосфора са: sevelamer hydrochloride**, sevelamer carbonate***, lanthanum carbonate****, алуминиев хидроксид и калциеви соли. Алуминиевият хидроксид бе доскорошен медикамент на избор в терапията на вторичния хиперпататиреоидизъм (той е и най-старият медикамент, използван за тази цел). Действа чрез формиране на неразтворими алуминиево-фосфатни преципитати в тънките черва, което води до намаляване на хиперфосфатемията. За избягване на алуминиевата токсичност, трябва да бъде изписван от нефролог, а дозите да се контролират според нивата на фосфора. Натрупването на алуминий в кръвта води до рефрактерна микроцитна анемия, деменция и остеомалация. При нива на серумен фосфор над 2.3 mmol/l се препоръчва лечението с алуминиев хидроксид да продължи по-малко от четири седмици, а курсът да е само един. Калциевият карбонат и калциевият ацетат са най-често използваните калциеви соли в практиката – те също формират неразтворими преципитати с фосфорa, което редуцира серумните му нива. Калциевият ацетат е два пъти по-мощен от калциевия карбонат, съдържа по-малко елементарен калций и води по-рядко до хиперкалциемия (основно нежелано странично действие на тези соли). Вносът на калций с тези соли трябва да е по-малък от 1.5 g/ден (ниво на доказателственост В), а лечението с калциеви соли е противопоказано при серумни нива над калций над 2.6 mmol/l (ниво на доказателственост А) и при пациенти с трайно повишен фосфор и адинамична костна болест. Sevelamer hydrochloride бе одобрен през 2000 година от FDA за лечение на хиперфосфатемия при пациенти с ХБЗ. Той не съдържа алуминий, калций или магнезий, но формира катионен полимер, който свързва фосфора чрез йонен обмен. Медикаментът е около 10 пъти по-скъп от калциевите соли, но неговите основни предимства са: по-ниски нива на LDL-холестерол и намалена прогресия на калцификациите на коронарните артерии, аортата и клапите. Тъй като sevelamer води до метаболитна ацидоза, бе създадено средство в което хлорният йон е заместен с карбонатен. Новият продукт - sevelamer carbonate, одобрен от FDA през 2007 година, има идентична ефикасност, но е със значително по-малко стрaнични действия (метаболитна ацидоза и гастроинтестинални ефекти). Lanthanum carbonate е също одобрен от FDA (2004 година) за лечение на хиперфосфатемията, но неговата дългосрочна безопасност и ефикасност все още не са категорично доказани. Освен това, този препарат е много скъп. Витамин Д и неговите производни (стероли) също се използват за лечение на вторичния хиперпаратиреоидизъм. Отдавна е известно, че дефицитът на 1,25 дихидроксивитамин Д, както и резистентността към него, участват в патофизиологията на това нарушение. Добавките с calcitriol***** (1,25 дихидроксивитамин Д) водят до намаляване на нивата на ПТХ, като интермитентното интравенозно приложение е с по-добра ефективност в това отношение отколкото всекидневния перорален прием. От друга страна, данните от мета-анализ (2007 година) не показаха разлика в смъртността, костната болка, съдовите калцификации или честотата на паратиреоидектомиите при пациенти, получавали терапия с производни на витамин Д, в сравнение с контролите на плацебо. Калцитриол води до повишена интестинална абсорбция на калций и фосфор. Ergocalciferol****** е витамин Д2, който, за да бъде активен, трябва да се метаболизира в бъбреците и черния дроб, което изисква поне отчасти запазена активност на алфа-1 хидроксилазата. Той е показан само при болни с ХБЗ стадий III и IV и нива на 25-OH витамин Д под 30 ng/ml (ниво В). Засега липсват данни, които да подкрепят ползите от неговото приложение при пациенти на диализа (ХБЗ V стадий). Аналогът на витамин Д alfacalcidol******* (alfa-1 hydro-xycholecalciferol) e ефективен при ХБЗ стадий III и IV за намаляване на нивото на ПТХ и подобряване на костната минерална плътност. Селективните перорални аналози на витамин Д от второ поколение (paricalcitol и doxercalciferol)******** имат по-добър афинитет към бъбречните отколкото към интестиналните рецептори, поради което намаляват нивата на ПТХ, без да причиняват хиперкалциемия и хиперфосфатемия (минимални ефекти, благоприятен профил на безопасност). Те са показани при серумни нива на 25-хидроксивитамин Д над 30 ng/ml с високи нива на ПТХ при пациенти с ХБЗ стадий III или IV (ниво А); при ниски нива на серумен калций (под 2.4 mmol/l), PO4 под 1.8 mmol/l и стойности на ПТХ>33.0 pmol/l при ХБЗ стадий V (ниво А). Интермитентното интравенозно приложение на активните стероли на витамин Д е с по-добър ефект от всекидневния им перорален прием при пациенти на диализа (ниво А). Калциевите миметици (cinacalcet) са нови средства, които повишават чувствителността на калций-сетивните рецептори в паращитовидните жлези към екстрацелуларния йонизиран калций, като това води до потискане на секрецията на ПТХ. Приложението на медикамента води до намаляване на нивата на ПТХ с 30%, като този ефект се задържа за около три години. Cinacalcet*********, който е първият представител на този клас, e показан за приложение при пациенти на поддържаща диализна терапия с нива на серумен калций над 2.1 mmol/l и ПТХ>33.0 pmol/l (>300 pg/ml). Може да се използва в комбинация с витамин Д, като е противопоказан при болни с нива на серумен калций под 2.1 mmol/l. Основното му нежелано действие е хипокалциемията, която може да доведе до удължаване на QT-интервала. Липсват достатъчно данни от проучвания за неговата ефективност при пациенти с ХБЗ стадий III и IV. Предварителни данни показаха, че cinacalcet намалява необходимостта от паратиреоидектомия, честотата на фрактурите и хоспитализациите поради сърдечносъдови заболявания. Паратиреоидектомията се прилага ако медикаментозното лечение (включително комбинирано) не може успешно да контролира вторичния хиперпаратиреоидизъм при ХБЗ. Показания за оперативно лечение са и следните състояния: екстраскелетна калцификация, калцифилаксия, прогресираща костна болест, рефрактерен пруритус, тежка хиперкалицемия и нива на PTH>88.0 pmol/l (>800 pg/ml). Операцията може да бъде субтотална или тотална паратиреоидектомия с последваща автотрансплантация (имплантиране на малки количества от отстранената паращитовидна жлеза в мускулатурата на предмишницата или шията или в подкожната тъкан в областта на корема или гръдния кош). Постоперативно се налага стриктно мониториране на нивата на йонизиран и серумен калиций, поради опасност от екстремна хипокалциемия. (ОИ) * Стадии на ХБЗ: - стадий I – бъбречно увреждане с повишена скорост на гломерулна филтрация (GFR) =/>90 ml/min/1.73m2 - стадий II - бъбречно увреждане с минимално понижаване на GFR 60-89 ml/min/1.73m2 - стадий III – умерено понижаване на GFR 30-59 ml/min/1.73m2 – това е най-честата форма на ХБЗ, която се среща в клиничната практика (30% от пациентите на възраст над 70 години) - стадий IV – значимо понижаване на GFR - 15-29 ml/min/1.73m2 - стадий V - бъбречна недостатъчност - GFR <15 ml/min/1.73m2 При наличието само на паренхимно бъбречно увреждане се касае за стадии I и II. При намаление на скоростта на гломерулната филтрация, независимо от паренхимното бъбречно увреждане, се касае за стадий III и повече. **sevelamer hydrochloride (Renagel на Genzyme) *** sevelamer carbonate (Renvela на Genzyme www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/renvela/emea-combined-h993en.pdf) **** lanthanum carbonate (Fosrenol на Shire Pharmaceuticals) *****calcitriol = 1,25 (OH)2 витамин Д3 (Rocatrol на Roche, OsteoD на Teva) ****** ergocalciferol = витамин Д2 (Deltalin на Eli Lilly) ******* alfacalcidol = alfa-1 hydroxycholecalciferol (AlfaD3 на Teva) ******** paricalcitol (Zemplar на Abbott www.zemplar.com) и doxercalciferol (Hectorol на Genzyme www.hectorol.com) *********cinacalcet (Mimparа в ЕС/Sensipar в САЩ на фирма Amgen, Амджен) www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/mimpara/emea-combined-h570bg.pdf и www.medscape.com/viewarticle/542490_print За допълнителна информация: Медицинска база Daнни http://mbd.protos.bg Съвременните фосфор-свързващи препарати при лечение на ХБН. MD 2005, октомври Използвани източници: 1. Saliba W., El-Haddad B. Secondary hyperparathyroidism: Pathophysiology and treatment. The Journal of the American Board of Family Medicine 2009; 22 (5): 574-581 www.jabfm.org/cgi/content/full/22/5/574 2. Poggio E., Rule A. A critical evaluation of chronic kidney disease-should isolated reduced estimated glomerular filtration rate be considered a ‘disease’? Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 698–700 www.ndt.oxfordjournals.org/archive 3. Fraser W. Hyperparathyroidism. Lancet 2009, 374: 145-158 www.thelancet.com