Необходима е преоценка на терапията със стимулиращи еритропоезата средства при пациенти с ХБН



01/05/2010
Терапията със средства, стимулиращи еритропоезата (еrythropoiesis-stimulating agents – ESAs, ССА)*, при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) и анемия трябва да бъде преоценена – необходимо е определяне на оптималните хемоглобинови нива и, евентуално, редуциране на дозите на ESAs, според анализ, публикуван в списание New England Journal of Medicine (1). През 1989 FDA одобри еpoetin alfa, а две десетилетия по-късно, през 2001, и darbepоetin alfa, за лечение на анемия при болни с ХБН. Целта на терапията с ESAs е да се намали необходимостта от хемотрансфузии, да се подобри качеството на живот на пациентите и да се осигури превенция на хипертрофията на лява камера. До момента, обаче, няма установени таргети за оптималните нива на хемоглобин в тази група болни. Малък брой проучвания, проведени в края на осемдесетте години на миналия век, подкрепят тезата, че по-високите концентрации на хемоглобин са свързани с по-благоприятен изход. По-късните рандомизирани клинични изпитвания дават противоречиви резултати. Изследването Normal Hematocrit Study е първото, което показва, че нарастването на стойностите на хемоглобина до нормата, в сравнение с частичната корекция, може да има и неблагоприятни последици. В него са включени 1233 болни с анамнеза за исхемична болест на сърцето или застойна сърдечна недостатъчност, провеждащи хемодиализа и лечение с еpoetin alfa. Участниците са били рандомизирани на високи дози еpoetin alfa за достигане на стойности на хематокрита 43+/-3% или на стандартна доза еpoetin alfa за поддържане на хематокрита в границите 30+/-3%. Проучването е било преустановено преждевременно, след получаване на междинните данни – след среден период на лечение 14 месеца 33% от първата терапевтична група са починали поради сърдечно усложнение или са преживяли миокарден инфаркт, съпоставени с 27% от групата, получаваща стандартна доза еpoetin alfa (risk ratio - RR 1.3). Подобни резултати са получени и в изследването CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency), въпреки че обхванатата група се е отличавала от тази в предходното клинично изпитване – пациентите не са били на хемодиализа, не са били лекувани с ESAs, не всички са били със сърдечносъдови усложнения. Общо 1432 болни с ХБН са били рандомизирани на високи дози еpoetin alfa за достигане на средни хемоглобинови нива от 135 g/l или на стандартна доза еpoetin alfa за поддържане на хемоглобина около 113 g/l. При среден период на проследяване от 16 месеца, клиничното изпитване е преустановено преждевременно след анализ на междинните данни – при 17.5% от участниците в първата група е било регистрирано неблагоприятно сърдечносъдово събитие (смърт, миокарден инфаркт, инсулт, сърдечна недостатъчност) спрямо 13.5% за втората група (RR 1.34, р=0.03). Тези резултати не могат да бъдат интерпретирани еднозначно. Най-простото обяснение би било, че по-високите хемоглобинови нива повишават сърдечния риск. От друга страна, няколко рандомизирани проучвания потвърждават, че високите стойности на хемоглобина са асоциирани с по-малка честота на сърдечните събития. Това може да бъде и подвеждащ факт, тъй като пациентите, при които се постигат и поддържат по-високи хемоглобинови нива, могат да са по-малко увредени, поради което и по-чувствителни на лечението и по-лесно да отговарят на ESAs. Друго възможно обяснение е, че рискът за сърдечни усложнения е свързан със скоростта на нарастване на хемоглобиновите нива – по-високите дози ESAs, както и по-краткото време за достигане на нормални показатели, биха могли да предизвикат хемодинамични и реологични нарушения. Производителите на еpoetin alfa официално предупреждават, че при бързо нарастване на хематокрита с 4 пункта (или на хемоглобина с 13 g/l) за период от две седмици, значимо се увеличава риска за влошаване на артериалната хипертония. За подобно усложнение съобщават и производителите на darbepоetin alfa – рязкото увеличаване на хемоглобиновите нива (с над 10 g/l в рамките на две седмици) е свързано със сигнификантно нарастване на вероятността за появата на сърдечносъдови усложнения и тромбози. Експертите допускат, че нежеланите ефекти на ESAs върху сърдечносъдовата система биха могли да са резултат от механизми, несвързани с основното показание на медикаментите, например с въздействие върху ендотелните и гладкомускулни клетки на съдовата стена или с отключване на желязодефицитна анемия. Доказателствата за ефекти, извън еритропоезата, идват от проучвания, показващи че ESAs потенцират туморогенезата и намаляват преживяемостта при онкоболни. През 2004, преди приключване на изпитването CHOIR, Amgen се обърнали към FDA по повод на планиране на проучването ТREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy). Целта на TREAT е да установи дали лечението на анемичния синдром с darbepоetin alfa може да намали риска за летален изход и сърдечни усложнения при пациенти с ХБН и диабет тип 2. Участниците в изследването са получавали darbepоetin alfa или плацебо, като таргетните нива на хемоглобина са били 130 g/l. Разрешението за провеждане на проучването е дадено след уговорка за използване на умерени дози ESAs, стриктно мониториране, избягване на резките колебания в хемоглобиновите нива, както и на бързото им нарастване. Промените в дозата на darbepоetin alfa са били базирани върху лабораторните показатели при всяка визита. Дозите и алгоритъмът за промяна са били специално разработени за нуждите на проучването, за да се осигури плавно нарастване на стойностите на хемоглобина и за да се избегнат резките колебания. Независимо от предприетите мерки, е регистрирана висока честота на неблагоприятните сърдечносъдови събития. От общо 4038 участници, 2012 са получавали darbepоetin alfa, останалите 2026 – плацебо. Средното ниво на хемоглобин в терапевтичната група е било 125 g/l, а при контролите - 106 g/l. За среден период на проследяване от 29 месеца, при 31.4% от пациентите, получавали darbepоetin alfa, са установени сърдечни усложнения или смърт спрямо 29.7% за контролите (разликата между групите не е статистически значима - RR 1.05). Същевременно, авторите са отчели сигнификантно нарастване на риска за инсулт (5% за терапевтичната група спрямо 2.6% за контролите, RR 1.92, р<0.001). Регистрирана е и по-висока честота на тромбемболичните инциденти при лекуваните с darbepоetin alfa. За да оценят клиничните ползи, свързани с коригиране на анемичния синдром, трите проучвания са проследили ефекта на заместителната терапия върху различни субективни показатели и скали за качество на живот. Изследването Normal Hematocrit Study е установило значимо подобрение в показателите, свързани с функционалния статус, но не и с промени в останалите седем скали на SF-36 (Мedical Outcomes Study 36-Item Short-Form General Health Survey). Проучванията CHOIR и ТREAT не са демонстрирали значимо подобрение в нито една скала, оценяваща качеството на живот на болните, поради което не може да бъде категорично доказано дали ефектите от лечението могат да се интерпретират като съществено повлияване на анемичния синдром. Това, което със сигурност доказват посочените клинични изпитвания е, че високите хемоглобинови концентрации (средно 130-140 g/l), както и агресивните дози ESAs, прилагани при пациенти с ХБН извън официално одобрените показания (за намаляване на необходимостта от хемотрансфузии), са свързани с тежки усложнения. Ето защо е изключително важно да бъдат планирани и проведени рандомизирани клинични изпитвания, които да определят оптималните нива на хемоглобина, алгоритъма на дозиране и показателите за мониториране при лечение на пациенти с ХБН и анемия с ESAs. Експертите считат, че е необходимо да бъдат оценени ефектите на по-ниските стойности на хемоглобина (под 120 g/l). Предполага се, че по-честото мониториране на хемоглобиновите нива и изграждането на алгоритъм за адаптиране на дозата въз основа на показателите от кръвната картина, ще намали значимите вариации и ще подобри крайните ефекти на терапията. FDA предвижда свикването на експертен комитет по късно тази година, който да преоцени ролята на ESAs в лечението на анемичния синдром при пациенти с ХБН. (КД) * В България са регистрирани следните средства, стимулиращи еритропоезата (ССЕ, ESA), за лечение на симптоматична анемия, дължаща се на хронично бъбречно заболяване: - рекомбинантен човешки еритропоетин – epoetin beta (NeoRecormon на Roche) и epoetin alfa (Eprex на Johnson & Johnson) - активатор на еритропоетиновите рецептори – methoxypolyethylene glycol-epoetin beta (Mircera на Roche, www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/mircera/H-739-bg1.pdf). Представлява рекомбинантен епоетин бета, свързан с химическо вещество (метоксиполиетилен гликол) За допълнителна информация: Медицинска база Daнни http://mbd.protos.bg Лечение на анемията при хронично бъбречно заболяване. MD 2008, септември При хронично бъбречно заболяване не е необходимо пълно коригиране на анемията. MD 2006, декември Използван източник: 1. Unger E., Thompson A., Blank M. et al. Erythropoiesis-stimulating agents – time for reevaluation. NEJM 2010; 362: 189-192 http://content.nejm.org