Медикаментозна терапия на хроничната болка при костни метастази



01/05/2010
Костни метастази се развиват при около 70% от болните с рак на простатата или гърдата; 40% - при рак на белите дробове, бъбречно клетъчен карцином и рак на щитовидната жлеза. Костните метастази могат да са остеобластни, остеолитични или смесени. Хроничната болка при костни метастази намалява значително качеството на живот, според обзор публикуван в списание Nature Reviews Clinical Oncology (1). При патологични фрактури или компресия на гръбначния стълб, метастазите се определят като усложнени. Прогнозата за пациента зависи основно от локализацията на първичния тумор. Средната преживяемост при наличието на костни метастази при рак на белите дробове е само няколко месеца, докато при рак на гърдата или простатата тя може да е няколко години. Напредъкът в терапията на първичните тумори и удължаването на преживяемостта на пациентите доведе до по-висока честота на далечни (включително костни) метастази. Поради това в бъдеще се очаква терапията на метастазите при злокачествени заболявания да е от все по-голямо значение. В нормалната костна тъкан протича процес на непрекъснато ремоделиране, което се дължи на два основни вида клетки: остеобластите произвеждат костна тъкан, а остеокластите я резорбират. Наличието на метастази нарушава баланса между тези процеси, като в повечето случаи води до повишена остеолитична активност и резорбция на костна тъкан. От костния матрикс се освобождават растежни фактори, които стимулират развитието на туморните клетки и освобождаването на цитокини. Тези процеси водят до остеопения и повишен риск за патологични фрактури. Освобождаването на калций от костния матрикс води до хиперкалциемия. Важна роля имат и процесите на клетъчна инвазия и миграция, както и стимулиране на остеокластите и остеобластите. Засега все още не са ясни всички механизми, които водят до болка при наличието на костни метастази, но се счита че основна роля играят индуцираните от тумора остеолитични процеси, продукцията на растежни фактори и цитокини, стимулирането на йонните канали и директната инфилтрация на нервни окончания. Костните метастази са най-честата причина за свързаната със злокачествени заболявания хронична болка. Остеолитичните метастази водят до остеопения с последваща механична болка в резултат на загуба на функционален интегритет, а остеобластните метастази водят до нарушена структура и функционална болка. Хроничната болка в тези случаи обикновено е добре локализирана и се провокира при движение или физическа активност. Тя може да е продължителна или епизодична. Различават се първична и вторична болка. Първичната болка е в резултат на резорбция на костна тъкан, туморна експанзия, възпаление на нервни окончания и колапс на костна тъкан. Вторичната болка се дължи на освобождаване на химични медиатори, инфилтрация или компресия на нервни окончания. Медикаментозна терапия 1. Ненаркотични аналгетици. Tramadol е неопиоид, който има подобни на наркотичните аналгетици странични ефекти и се използва при лека и умерена болка. Доза от 100 mg е еквивалентна на codeine 60 mg. Кортикостероидите могат да се използва за краткотрайно повлияване на болката, но неблагоприятните им странични ефекти не позволяват дългосрочно приложение. Публикувани наскоро данни от мета-анализ не подкрепят приложението на calcitonin при болка в резултат на костни метастази. Неселeктивните нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС – aceclofenac, naproxen, diclofenac, ibuprofen, nabumetone, nimesulide), както и селективните инхибитори на Cox-2 (циклооксигеназа-2) са от особена полза при тази група болни. Paracetamol е ефективен аналгетик, но със слаби противовъзпалителни свойства. Ketorolac е мощен НСПВС, който е ефективен за облекчаване на умерена и тежка болка в костите. Интравенозна доза от 30 mg е еквивалентна на morphine 15 mg интравенозно, а острите токсични реакции при дневна доза до 100 mg са редки. Медикаментът предизвиква неблагоприятни странични ефекти както всички НСПВС и не се препоръчва за период по-продължителен от пет дни. НСПВС (с изключение на paracetamol) могат да предизвикат бъбречна недостатъчност. Те трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти с алергия към Aspirin или астма, тъй като могат да предизвикат бронхоспазъм в около 20% от случаите. Болни с цироза или със застойна сърдечна недостатъчност могат да получат тежки отоци. Частичноселективният Сох-2 инхибитор meloxicam и високоселективните Cox-2 инхибитори (etoricoxib, celecoxib) причиняват по-рядко в сравнение с неселективните НСПВС стомашно-чревни нарушения. Ако се налага приложението на НСПВС (освен paracetamol) при болни с данни за гастрит или язва, или такива на възраст >70 години, е необходимо да се използват Cоx-2 инхибитори или да се добавят инхибитори на протонната помпа (PPI). 2. Наркотичните аналгетици са основна терапия при умерена и тежка болка с малигнен или немалигнен произход. Основно притеснение на пациентите е изграждането на толеранс, което често води до приемане на по-ниски от предписваните дози. Съществуват голям брой наркотични аналгетици, поради това при избора им трябва да се имат предвид фармакокинетичните им характеристики и страничните ефекти. При интермитентна умерена и тежка болка с продължителност от няколко часа до няколко дни е уместно използването на медикаменти със силен ефект и кратък полуживот. Например, oxycodone, morphine, hydromorphone и oxymorphone имат начало на действие 30-60 min и продължителност на действие 3-4 часа. Трансмукозният fentanyl е ефективен след 5-10 min, но ефектът му продължава само 1-2 часа. При силна болка с постоянен интензитет трябва да се приложи таблетна форма със забавено освобождаване на morphine или oxycodone (на всеки 8-12 часа), methadone (на всеки 8-12 часа) или трансдермален пластир с fentanyl. Последният е удобен са пациентите, тъй като има дълготраен ефект (24-72 часа) и не налага прием през устата. При започване на терапия с наркотични аналгетици е необходимо предписването на медикаменти за превенция на нежеланите странични ефекти (запек и гадене). Когато се налага, могат да се използват lactulosa (15-30 ml) или polyethylene glycol (17 g). За превенция на гадене, най-често се прилага prochlorperazine (10 mg 2-3 дневно). За постигането на максимален ефект, опиатите могат да се комбинират с не-наркотични аналгетици. Пациентите със силни костни болки могат да имат нужда от бързо повлияване с интравенозни опиати под формата на продължителна инфузия или като контролирана от пациента аналгезия (PCA). След постигането на оптимален контрол, се преминава към еквивалентната доза перорален или трансдермален опиат. Краткодействащите наркотични аналгетици с непосредствено освобождаване трябва да се добавят в доза до 10% от тоталната дневна доза. Например на пациент, който получава morphine със забавено освобождаване 100 mg три пъти дневно, се препоръчва morphine с непосредствено освобождаване до 30 mg дневно. Ако допълнителната (rescue) доза е значително повишена (>25% от дневната доза) за 1-2 дни, е необходимо увеличение на дозата на дългодействащия опиат. При рефрактерна на терапията болка е необходима консултация с онколог и клиничен фармаколог. 3. Бисфосфонати. Редица проучвания са доказали ефективността на бисфосфонатите за намаляване на скелетните усложнения (патологични фрактури и метастатична компресия на гръбначен прешлен) и болката при костни метастази. Zoledronic acid има широк спектър на действие и поради удобното приложение (кратка венозна инфузия) се предпочита за приложение в амбулаторни условия. Рандомизирано, плацебо-контролирано изследване на Saad и сътр. върху 422 болни с рак на простатата показа, че zoledronic acid намалява сигнификантно честотата на костни усложнения. Подобни са и резултатите при пациенти с други злокачествени заболявания (рак набелите дробове). Медикаментът е с предимство пред pamidronate за намаляване на скелетните усложнения при пациентки с рак на гърдата. Zoledronic acid може да предизвика грипоподобни симптоми, които се повлияват от стандартна терапия. Препоръчва се мониториране на бъбречната функция, като при пациенти с бъбречна дисфункция се налага редукция на дозировката. Съществуват някои нови медикаменти – анти-DKK1 антитела и RANK-лиганд инхибитора denosimab, които също намаляват риска за скелетни усложнения. Denosumab води до значима супресия на костната резорбция, независимо от провеждането на предходна терапия с бисфосфонати. Анти-DKK1 увеличава сигнификантно костната минерална плътност при опитни животни. In vivo медикаментът намалява тежестта на заболяването при мултиплен миелом. (ИТ) - tramadol е регистриран в България с търговските имена Tramal (на Grunenthal), Tramalgin (на Софарма), Tramadol Stada (на Stada), Tralgit (на Zentiva) - zoledronic acid е регистриран с търговското име Zometa (на Novartis) Използван източник: 1. Rades D., Schild S. et Abrahm J. Treatment of painful bone metastases. Nature Reviews Clinical Oncology (16 March 2010) doi:10.1038/nrclinonc.2010.17 www.nature.com