Бета 2-рецепторен полиморфизъм и LABA в лечението на астма

При пациенти с бронхиална астма (БА) и конкретен генотип на бета2-адренергичния рецептор (Arg/Arg или Gly/Gly единичен нуклеотиден полиморфизъм на 16 позиция) комбинираното приложение на salmeterol и инхалаторен кортикостероид подобрява функцията на дихателните пътища в сравнение с монотерапията с ICS, независимо от генотипа, показаха резултатите от проучването LARGE, публикувани в списание Lancet (1). Пациентите с умерена персистираща астма трябва да бъдат лекувани с комбинацията дългодействащи бета2 агонисти и умерена доза инхалаторни кортикостероиди, независимо от техния В16 генотип, е основният извод на авторите. Генетични изследвания установиха по-рано, че пациентите с астма, които са хомозиготни за аминокиселината аргинин на 16 позиция в бета2-адренергичния рецептор (В16 Arg/Arg), се повлияват по-слабо от лечението с дългодействащ бета2-агонист (long-acting beta 2 agonist - LABA) и инхалаторен кортикостероид (inhaled corticosteroid - ICS). Те имат и повишен риск за странични действия при редовната употреба на LABA, в сравнение с хомозиготните пациенти за аминокиселината глицин (В16 Gly/Gly). Целта на проучването е да установи дали има генотипно-специфичен отговор към терапията с LABA, прилагана в комбинация с инхалаторни кортикостероиди. То е многоцентровото, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, с участието на възрастни пациенти с умерена по тежест астма, включени в двойки, в зависимост от стойностите на форсирания експираторен обем за една секунда (ФЕО1, FEV1), етническия им произход и наличието на Arg/Arg (n=42) или Gly/Gly (n=45) вариант. Участниците във всяка двойка са били разпределени чрез компютърно-генерирана рандомизация, последователно да получават инхалаторен LABA (salmeterol 50 mcg два пъти дневно) или плацебо за два 18-седмични периода. Инхалаторният кортикостероид (hydrofluoroalkane beclometasone 240 mcg два пъти дневно) е бил прилаган при всички участници по време на периода на лечение. Първичен краен показател е била промяната в сутрешния върхов експираторен дебит (ВЕД, PEF), като проведеният анализ е от типа намерение за лечение. Не е била наблюдавана значима разлика в подобряването на сутрешния ВЕД между пациентите с двата генотипа (p=0.99). След 18 седмици лечение, средният сутрешен ВЕД при участниците с В16 Arg/Arg е бил по-висок с 21.4 l/мин, когато пациентите са получавали salmeterol, в сравнение с плацебо (р<0.0001). В групата с В16 Gly/Gly, сутрешният ВЕД е бил по-висок с 21.5 l/мин по-висок, когато болните са получавали salmeterol в сравнение с плацебо (р<0.0001). Установена е била сигнификантна, генотипно-специфична разлика при метахолиновия тест. При участниците с Gly/Gly генотип, метахолиновият тест PC20 (20% намаление на ФЕО1; вторична крайна цел на по-висок при пациентите на терапия със salmeterol, в сравнение с плацебо (р<0.0001). При участниците с генотип Arg/Arg не е наблюдавана значима разлика между получавалите LABA или плацебо (р=0.87). Седем души с Arg/Arg вариант (плацебо, n=5; salmeterol, n=2) и шест с Gly/Gly генотип (плацебо, n=3; salmeterol, n=3) са имали екзецербация на заболяването. Пет сериозни, нежелани събития са били докладвани, като нито едно от тях не е било свързано с БА или с прилаганите медикаменти и процедури. Според указанията за клинично поведение при пациентите с БА, целта на терапията е да се постигне ефективен контрол на заболяването, който от своя страна да доведе до подобряване на качеството и до намаляване на риска за екзацербации при всеки болен (минимализиране на нуждата от спешни грижи и хоспитализация). Контрол на астмата означава намаляване на симптомите и на нуждата от бързодействащи бета2-агонисти, поддържане на близка до нормалната белодробна функция и нормално ниво на физическа активност. За поддържане на контрола се прилага най-ниското ниво на терапия с цел да се намалят страничните действия на лекарствата. При избора на подходящ лечебен подход при всеки болен трябва да се има предвид неговата възраст, тежестта на заболяването (интензитетът на процеса) и степента на контрол. В зависимост от тежестта на процеса, астмата е интермитентна или персистираща, която от своя страна се подразделя на лека, умерена и тежка. Според съвременния алгоритъм за лечение на БА, при лека персистираща астма се препоръчва редовното приложение на ниски дози ICS. Този подход осигурява най-добър контрол на заболяването и намалява риска за тежки екзацербации при възрастни и деца. Монотерапията с инхалаторни бързодействащи бета2-агонисти не се препоръчва за редовно прилагане при лека персистираща астма от националните и международните указания, тъй като могат да доведат до влошаване на цялостния контрол на астмата, както и до свързана със заболяването смърт. Те остават облекчаващи средства на първи избор при нужда (спешно лечение на пристъп). При средно тежка до тежка персистираща астма, която не е добре контролирана с ниски дози инхалаторни кортикостероиди, комбинирането им с дългодействащи бета2-агонисти може да постигне по-бърз и ефективен контрол на симптомите в сравнение с удвояването на поддържащата доза на кортикостероидите. Тази стратегия е най-ефективна, тъй като намалява нуждата от инхалаторни бета2-агонисти с бързо действие, дозите на ICS и честотата на екзацербациите и подобрява астматичните симптоми, включително през нощта. Най-подходящи за превенция на екзацербациите са комбинираните инхалатори, съдържащи едновременно ICS и LAВA като budesonide/formoterol (Symbicort на AstraZeneca) и fluticasone/salmeterol (Seretidе на GlaxoSmithKline). Тъй като formoterol има по-бързо начало на действие отколкото salmeterol, то комбинираното прилагане на formoterol с budesonide постига по-бърз бронходилататорен ефект (значимо по-бързо повишаване на ФЕО1 през първите три и през първите 15 минути след приема) в сравнение със salmeterol, прилаган в комбинация с fluticasone (2). По-изразената ефективност на budesonide/formoterol (по-голямото повишаване на ФЕО1) се запазва трайно до третия час след комбинираното инхалиране на медикаментите. LABA трябва да се използват за възможно най-краткия период от време, необходим за постигането на контрол върху симптомите на астмата, след което техният прием трябва да бъде преустановен и пациентите трябва да се върнат на поддържащата си терапия с инхалаторни кортикостероиди. Болните с астма не трябва да приемат LABA в дългосрочен план, освен ако състоянието им не може да бъде адекватно контролирано с инхалаторни кортикостероиди (3). Самостоятелното приложение на LABA при пациенти с астма е противопоказано – дългодействащите бета2-агонисти могат да се използват само в комбинация с инхалаторен кортикостероид. LABA са одобрени за лечение на пациенти с астма и хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). Посочените препоръки не се отнасят за болните с ХОББ. (КП) За допълнителна информация: Алгоритъм за фармакологично поведение при астма. МД 2007, бр. 8, декември http://mbd.protos.bg Фармакологично лечение на персистираща бронхиална астма. МД 2007, бр. 3, май Използвани източници: 1.Wechsler M., Kunselman S., Chinchilli V. et al. Effect of beta2-adrenergic receptor polymorphism on response to longacting beta2 agonist in asthma (LARGE trial): a genotype-stratified, randomised, placebo-controlled, crossover trial. Lancet 2009; 374: 1754–64 www.thelancet.com 2. Palmqvist et al. Onset of bronchodilatation of budesonide/formoterol vs. fluticasone/salmeterol in single inhalers. Pulm Pharmacol Ther 2001, 14 (1):29-34 www.elsevier.com/wps/find/journaldescription.cws_home/622936/description#description 3. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/ucm199565.htm