Венозен тромбемболизъм – рискови фактори и профилактика

Рисковите фактори за венозен тромбемболизъм (ВТЕ) и подходящите фармакологични и механични методи за профилактика в хирургията, гинекологията, онкологията, ортопедията, вътрешната медицина, при бременност и при затлъстяване, са представени в обзорна статия, публикувана в списание Pharmacotherapy (1). Рискови фактори за ВТЕ - хирургични интервенции - травма - скорошна хоспитализация - злокачествено заболяване с или без провеждане на химиотерапия - наличие на централен венозен катетър - поставяне на пейсмейкър - неврологично заболяване с пареза на крайниците - анамнеза за повърхностна венозна тромбоза - наличие на варикозни вени преди 45-годишна възраст - гинекологични операции и post partum Сериозните чернодробни заболявания осигуряват протекция срещу ВТЕ. В зависимост от степента на риск за ВТЕ, пациентите се разпределят в три групи: - с нисък риск – подложените на малки хирургични интервенции или случаи с вътрешни заболявания, които са подвижни - при тях не са необходими специални мерки - с умерен риск – претърпялите хирургични, гинекологични, урологични операции и тези с вътрешни болести, които са обездвижени - при тях е показано приложението на: нискомолекулен хепарин (LMWH) в съответните дози; нискодозиран нефракциониран хепарин (UFH), приложен два-три пъти на ден; fondaparinux или механични методи (компресивни чорапи или интермитентна пневматична компресия*) при случаите с висок риск за кървене - с висок риск – подложените на ортопедични операции и случаите с тежка травма или увреждане на гръбначния мозък – те са показани за профилактично лечение с LMWH, fondaparinux и warfarin с титриране на дозата за постигане на INR 2-3 Други причини за ВТЕ Друга група нарушения, асоциирани с венозни тромбози, са тромбофилиите, които се разделят на две групи – дефицит на инхибиторите на коагулационните фактори (антитромбин, протеините С и S) или повишени нива или функция на коагулационните фактори (VIII, IX и XI). Нарушенията от първата група са сравнително редки (с честота в общата популация около 0.5%), но при болни с непровокиран или идиопатичен ВТЕ тя достига до 7.5%. Повишението на коагулационните фактори само допринася за нарастване на вероятността за ВТЕ, при наличие и на други рискови фактори. Директни антикоагуланти и кървене Няма значима разлика в честотата на клиничните събития при сравнение между ниските и високите дози на LMWH и UFH, но при ниските дози LMWH има намаление на относителния риск за масивно кървене с 24%. Резултатите от мета-анализ на 33 рандомизирани проучвания, включващи 33 813 пациенти, показват, че честотата на епизодите на значимо кървене - гастроинтестинално, ретроперитонеално и налагащо хирургична интервенция, при провеждане на тромбопрофилактика с LMWH и UFH, е много ниска (съответно 0.2, 0.08 и 0.7%). Двете най-чести усложнения, свързани с кървене, са кръвонасядания в областта на инжекционните места (6.9%) и раневи хематоми (5.7%). Те са по-редки при получаващите плацебо (съответно 2.8% и 0.8%). По-рядко са наблюдавани кървене от дренажите, хематурия и прекратяване на профилактиката поради хеморагичните усложнения (съответно при 2.0, 1.6 и 2.0%). За отбелязване е, че хематурията е по-честа при прием на високи дози LMWH или UFH (съответно 5.8 срещу 0.4% и 4.7 срещу 0.2%, p<0.001). Хепарин-индуцирана тромбоцитопения Проведено е ретроспективно проучване, обхващащо 10 121 пациенти, получаващи UFH 5000 U два или три пъти дневно или enoxaparin 30 mg два пъти дневно или 40 mg еднократно дневно. При получаващите UFH честотата на хепарин-индуцираната тромбоцитопения е 0.51% в сравнение с 0.08% при болните на enoxaparin (p=0.03). Продължителна антитромботична профилактика в ортопедията и онкологията Наличните данни сочат, че 98% от пациентите, получаващи всекидневна продължителна антитромботична профилактика с LMWH при оперативни интервенции по повод на фрактури или ендопротезиране на тазобедрените стави, не развиват симптоматична дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробна емболия. В резултат на това, Американската колегия на гръдните специалисти (ACCP) препоръчва профилактиката на ВТЕ да се продължи след 10-ия ден при операции на тазобедрената става. Данните от проучването ENOXACAN II (Enoxaparin and Cancer) също показаха полза от продължителната профилактика с LMWH в сравнение с плацебо след операции по повод на онкологично заболяване (-60%, p=0.02), без значима разлика между двете групи по отношение на епизодите на кървене. Обща хирургия Резултатите от мета-анализ на 59 проучвания, включващи 54 144 пациенти, претърпяли общохирургични интервенции, показва, че в сравнение с плацебо приложението на ниски дози (</=3400U/ден) LMWH е свързано с намаление на относителния риск за: ДВТ със 72%; БЕ със 75%; ВТЕ със 71% и за летален изход с 46% . Всички тези разлики са статистически значими (p value 0.001-0.018), освен за общата смъртност (p=0.09). Гинекология Рискът за ВТЕ при подложените на гинекологични операции достига до 15-40% без профилактика. Препоръките на Американската колегия на акушерите и гинеколозите са следните: - нисък риск – не е необходима специфична профилактика, oсвен ранно раздвижване - умерен риск –UFH 5000 U подкожно (s.c.) два пъти дневно, dalteparin 2500 IU s.c. един път дневно, еnoxaparin 40 mg s.c. веднъж дневно, компресивни чорапи или интермитентна пневматична компресия при случаите с висок риск за кървене - висок риск - UFH 5000 U s.c. три пъти дневно, dalteparin 5000 IU s.c. един път дневно, enoxaparin 40 mg s.c. веднъж дневно, компресивни чорапи или интермитентна пневматична компресия в допълнение на препоръчаната доза UFH или LMWH Онкология Рискови фактори за ВТЕ при пациентите с онкологични заболявания, според Американското дружество по клинична онкология, са: - първите три до шест месеца след диагностициране на неоплазията - настояща метастатична болест - първичната локализация на злокачественото заболяване - провеждането на химиотерапия - настояща или скорошна антиангиогенна терапия с thalidomide, lenalidomide или bevacizumab Хоспитализираните болни с карцином са подходящи за профилактика с ниски дози UFH, LMWH или fondaparinux при липса на противопоказания. При амбулаторно провеждане на химиотерапия на пациенти без ВТЕ не е необходима профилактика, като единствено изключение в това отношение са болните с мултиплен миелом, които получават thalidomide или lenalidomide плюс химиотерапия или dexamethasone. В такива случаи е показан LMWH или warfarin (прицелно INR 1.5). Всички пациенти, подложени на големи хирургични интервенци по повод на злокачествено заболяване, подлежат на профилактика с UFH, LMWH или fondaparinux, като тяхното приложение трябва да продължи 7-10 дни. При болните с много висок риск, дефиниран като голяма коремна или тазова операция с остатъчно злокачествено заболяване, затлъстяване или анамнеза за ВТЕ, е разумно профилактичното приложение на LMWH да продължи до четири седмици след операцията. Ортопедична хирургия Tъй като има по-ефективни методи за тромбопрофилактика, ACCP не препоръчва самостоятелното приложение на Аspirin с такава цел при пациентите, подложени на ортопедични интервенции. Препоръките на ACCP са в полза на LMWH и warfarin като подходящи профилактични решения срещу ВТЕ при случаи, подложени на ендопротезиране на тазобедрена става. В сравнение с непровеждането на профилактика, приложението на warfarin намалява епизодите на ДВТ от 1000 на 420/10 000 пациенти и смъртните случаи поради ВТЕ от 250 на 110/10 000 пациенти. Профилактиката с enoxaparin още повече намалява честотата на ДВТ и свързаната смъртност (съответно 250 и 70/10 000 пациенти). При пациенти със стандартен риск за белодробна емболия и значимо кървене Американската академия на ортопедичните хирурзи препоръчва приложението на Аspirin 325 mg/ден за период от 6 седмици, LMWH за 7-12 дни, fondaparinux за 7-12 дни и warfarin с прицелно ниво на INR <2.0 за 2-6 седмици. При пациенти с висок риск за белодробна емболия, но със стандартен риск за масивно кървене, се препоръчва единствено приложението на LMWH, fondaparinux или warfarin. При болни с висок риск за кървене, независимо от риска за белодробна емболия, е подходящо да се прилагат единствено Аspirin и warfarin. Аspirin е по-ефективен от плацебо за превенция на ДВТ, но отстъпва по ефикасност на warfarin в това отношение. Неврохирургични интервенции и травми на ЦНС Когато LMWH се прилага зедно с компресивни чорапи, той намалява честотата на ВТЕ и може да се използва сравнително безопасно при пациенти, подложени на неврохирургични интервенции. Мета-анализ на данните от контролирани рандомизирани проучвания върху ефикасността и безопасността на хепарините, прилагани за профилактика на ВТЕ при болните с неврохирургични операции, показа, че ниските дози UFH или LMWH водят до намаление на честотата на ВТЕ с 45% (p<0.001). Не са отчетени епизоди на фатално кървене, но употребата на хепарини увеличава относителния риск за масивно кървене със 71%. Според авторите, е необходимо провеждането на лечение при осем пациенти за предотвратяване на едно събитие на ВТЕ и на 16 – за избягване на една проксимална ДВТ. Профилактиката с хепарини е ефективна и безопасна при: - интракраниални хеморагии - травми на гръбначния мозък - комбинирани травми Вътрешни болести Проучването MEDENOX (Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin) цели да установи дали пациентите с някои вътрешни заболявания (сърдечна недостатъчност, остра дихателна недостатъчност без апаратна вентилация, остро инфекциозно заболяване, остро ревматично заболяване) имат повишен риск за ВТЕ, като са оценени ефикасността и безопасността на две различни дози enoxaparin за превенция на ВТЕ при случаите с по-висок риск. 1102 хоспитализирани пациенти на възраст >40 години са рандомизирани да получават плацебо, enoxaparin 20 mg s.c. или enoxaparin 40 mg s.c (еднократно дневно приложение и на двете дози). Първичният показател за ефективност е възникването на ВТЕ, установен чрез венография на 14-ия ден. Честотата на ВТЕ на 14-ия ден е 14.9% в групата на плацебо, 15.0% за получаващите enoxaparin 20 mg/ден и 5.5% за получаващите enoxaparin 40 mg/ден. Честотата на проксималната ДВТ на 14-ия ден е съответно 4.9, 4.5 и 1.7%. Резултатите от проучването показват, че пациентите във вътрешните отделения са с повишен риск за тромбемболични усложнения и ниските дози на enoxaparin не осигуряват ефективната им превенция. Еnoxaparin 40 mg/ден може да намали относителния риск за ВТЕ с 63% (p<0.001) и за проксимална ДВТ с 65%, в сравнение с плацебо (p<0.0001). Благоприятният ефект на enoxaparin 40 mg/ден не е за сметка на увеличена честота на хеморагиите, но по-често са наблюдавани хематоми (0% за плацебо срещу 1.4% за enoxaparin 40 mg, p=0.03). Целта на проучването ARTEMIS (Arixtra for Thromboembolism Prevention in a Medical Indications Study) е да оцени ефикасността и безопасността на fondaparinux за превенция на ВТЕ при пациенти с вътрешни болести, като 849 болни на възраст =/>60 години са рандомизирани да получават плацебо или fondaparinux 2.5 mg s.c. един път дневно. Първичният показател за ефективност е възникването на ВТЕ, диагностициран чрез венография на 15-ия ден. При получаващите fondaparinux е отчетено значимо намаление на ВТЕ с 47% в сравнение с плацебо (5.6 срещу 10.5%, p=0.029) при сходна честота на хеморагиите в двете групи. Отчетена е и интересна тенденция за понижение на смъртността (p=0.06). Бременност Според съвременните препоръки на ACCP от 2008 бременните с ВТЕ или тромбофилия са показани за профилактика с UFH или LMWH, както и е необходимо провеждането на скрининг за наличието на антифосфолипидни антитела. Бременните с повишен риск за ВТЕ са тези с: - тромбофилия - анамнеза за ВТЕ - антифосфолипиден синдром - системен лупус Антепарталната профилактика с dalteparin е ефективен подход за намаляване на риска за ВТЕ. Зaтлъстяване Aнализ на данни от проучването PREVENT има за цел да установи дали антикоагулантите са също толкова ефективни при пациентите със затлъстяване, колкото и при останалите хора. При първата група честотата на ВТЕ на 21-ия ден е 2.8% при терапия с dalteparin в сравнение с 4.3% от контролите на плацебо (-36%). При болните без затлъстяване тези проценти са съответно 2.8 и 5.2% (-47%). Dalteparin е ефективен за профилактика на ВТЕ при пациентите със затлъстяване, с изключение на болните с BMI над 40 kg/m2, както и е безопасен (без значимо увеличение на значимите кръвоизливи (0 срещу 0.7%, p>0.99) в сравнение с плацебо, на 21-ия ден. Нови антикоагуланти Dabigatran (Pradaxa на Boehringer-Ingelheim) бе одобрен през март 2008 от Европейската комисия за превенция на ВТЕ при възрастни пациенти с планово протезиране на тазобедрена или колянна става. Медикаментът е перорален директен инхибитор на тромбина, необходим за превръщането на фибриногена във фибрин по време на коагулационната каскада. Одобрението на Pradaxa е резултат от положителни данни от фаза III на клиничните проучвания RE-NOVATE и RE-MODE. Приложен веднъж дневно в доза от 150 или 220 mg, dabigatran има сходна ефективност с enoxaparin 40 mg за превенция на ВТЕ и общата смъртност при пациенти, подложени на протезиране на тазобедрена или колянна става. Честотата и тежестта на епизодите на кървене (включително на оперативната рана), са били сходни с тези при enoxaparin. Pradaxa притежава и безопасен сърдечен профил, тъй като не са докладвани случаи на остър коронарен синдром - липсва „rebound” коагулационен ефект след прекратяването на терапията. Препоръчителната дозировка на медикамента е 220 mg веднъж дневно. За антитромботична профилактика, Pradaxa се приема в доза 110 mg 1-4 часа след проведено оперативно лечение. Профилактиката се продължава с доза от 220 mg за период от 10 дни (при колянно протезиране) и 28-35 дни (при тазобедрено протезиране). Втората одобрена доза от 150 mg се прилага под формата на две капсули и се препоръчва при определени групи пациенти (възраст >75 години или наличие на умерено нарушена бъбречна функция). Dabigatran има бързо начало на действие и предвидим антикоагулационен ефект, което не налага мониториране на хемостазата. Не са описани значими взаимодействия с други лекарствени средства (2). Rivaroxaban (Xarelto на Bayer Schering) е нов антикоагулант за перорално приложение - директен инхибитор на фактор Xa, който се използва за превенция на ДВТ и белодробна емболия при болни, подложeни на ставно протезиране. Xarelto е с предимства пред нискомолекулния хепарин enoxaparin за намаляване на симптоматичната ВТЕ при пациенти след тотална артропластика на колянна или тазобедрена става, показаха резултати от проучването RECORD2, представени в края на 2008 (3). (ЗВ) * Интермитентната пневматична компресия има ограничено приложение – механичните устройства трябва да се носят продължително време, неудобни са и ограничават подвижността, поради което намаляват комплаянса на болния. Смята се, че този физикален метод стимулира ендогенната фибринолитична активност, причинявайки лека компресия върху съдовите ендотелни клетки на долните крайници, което води до промяна в реологичните характеристики и перфузионното налягане. За допълнителна информация: Медицинска база Dанни http://mbd.protos.bg Xarelto с предимства пред enoxaparin при ставно протезиране. MD, февруари 2009 Хепарин-индуцирана тромбоцитопения:диагноза и лечение. МD, ноември 2008 Венозният тромбемболизъм повишава риска за артериални сърдечносъдови събития. МD, юни 2008 Pradaxa – нов перорален антикоагулант за превенция на венозен тромбемболизъм. МD, май 2008 Pradaxa. МД, март 2008 Нискомолекулните хепарини (low-molecular-weight heparins - LMWH). MD, декември 2007 Нови стандарти за антитромботична профилактика при онкологични заболявания. MD, декември 2007 Рискови фактори за ВТЕ при продължителни самолетни полети. MD, ноември 2007 Нови правила за диагноза и лечение на венозния тромбемболизъм. MD, март 2007 Enoxaparin е ефективен за превенция на венозен тромбемболизъм при остър исхемичен инсулт. MD, март 2007 Нови перорални антикоагуланти могат да заместят warfarin и хепарините. MD, март 2007 Нови стандарти за лечение на венозен тромбемболизъм. Кардио D, юни 2007 Нискомолекулни хепарини. Кардио D, юни 2007 Предимства на продължителната антитромботична профилактика с enoxaparin (Clexane). МD, декември 2006 Използвани източници: 1.Dobesh P., Wittkowsky A., Stacy Z. Key articles and guidelines for the prevention of venous thromboembolism. Pharmacotherapy 2009;29(4):410-458www.medscape.com/viewarticle/590272_print 2. Novel oral anticoagulant Pradaxa (dabigatran etexilate) approved by European Commission. www.pipelinereview.com 3. Rivaroxaban reduces symptomatic VTE and death following knee or hip replacement surgery by more than 50% compared to enoxaparin. Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) www.hematology.org