Лечение на диабет тип 2 при възрастни пациенти



01/03/2010
Целите за гликемичен контрол при пациентите с диабет тип 2* трябва да бъдат индивидуализирани в зависимост от очакваната продължителност на живот, тежестта на диабетните усложнения и съпътстващите заболявания (1). Около една четвърт от хората с диабет тип 2 са над 60 години. Пациентите в напреднала възраст имат също така по-често: артериална хипертония, дислипидемия, изявено сърдечносъдово заболяване и гериатрични проблеми като когнитивни нарушения, депресия, уринна инконтиненция, риск за падания (диабетна невропатия, нарушено зрение) и персистираща болка. Настоящите доказателства са в подкрепа на ранното агресивно лечение на хипергликемията при диабет тип 2 – веднага след диагностицирането на метаболитното нарушение при по-млади пациенти (под 60 години), които са без изявено микро- или макроваскуларно заболяване и имат дълга очаквана продължителност на живот. В тази група се препоръчва прицелно ниво на гликиран хемоглобин (HbА1с)<7%, ако това не води до повишена честота на хипогликемия (2), тъй като по-интензивният гликемичен контрол в сравнение с не толкова интензивния гликемичен контрол намалява честотата на микроваскуларните усложнения и може да има по-благоприятно влияние върху сърдечносъдовите крайни резултати (3). При по-възрастни (над 65 години) хора, с дългогодишна давност на диабета и изявено сърдечносъдово заболяване, агресивната стратегия може да доведе до увеличаване на смъртността. При тези случаи (поради по-кратката очаквана продължителност на живот, свързания с хипогликемията риск за миокарден инфаркт и страничните нежелани действия на полифармацията) целите за гликемичен контрол трябва да бъдат по-умерени (HbА1с около 7.5%). При пациенти в напреднала възраст, с ограничена очаквана продължителност на живот, с дългогодишна давност на диабета или със значими усложнения и съпътстващи заболявания, е необходима по-малка агресивност по отношение на гликемичния контрол (целта е да се постигне намаляване на полиурията и останалите симптоми на хипергликемия). Тази група болни се нуждае от мерки за вторична профилактика на сърдечносъдовите инциденти (статини, Aspirin), а не от толкова агресивен подход за редуциране на HbА1с <7% (или дори <6.5%). При пациентите с диабет тип 2 трябва да се контролират едновременно кръвната глюкоза, артериалното налягане, липидният профил и тромбогенният статус – това е най-добрата стратегия за намаляване на сърдечносъдовата смъртност, нефаталния миокарден инфаркт и нефаталния инсулт. Диабет тип 2 се приема за еквивалент на коронарна сърдечна болест при възрастните хора, което налага прилагането на стандартните стратегии за вторична превенция на коронарната сърдечна болест. Както ниските, така и високите стойности на HbА1с водят до повишена обща смъртност при пациентите с диабет тип 2, показаха резултатите от ретроспективно кохортно проучване във Великобритания (4, 5). Най-ниска степен на риск (U-зависимост) за смърт и макроваскуларно заболяване при болни на лечение с инсулин или с инсулинови секретагози се наблюдава при стойност на HbА1с около 7.5% (7.4-7.7%). При понижаване на HbА1с (средно ниво около 6.4%) или при повишаване (средно ниво около 10.5%) рискът за смърт се увеличава съответно 1.52 и 1.75 пъти, в сравнение с HbА1с около 7.5%. Ниво на HbА1с около 7.5% води до най-благоприятно съотношение полза/риск и вероятно ще доведе до ревизия на указанията за прицелно ниво на HbА1с, особено при по-възрастни пациенти с дългогодишна давност на диабета, значими усложнения и съпътстващи заболявания. Интензивният гликемичен контрол повишава честотата на хипогликемията (около 2.5 пъти), както и някои глюкозопонижаващи средства (режими) са свързани с по-висок риск за хипогликемия. Поради това, приоритетно при пациентите с диабет тип 2 трябва да се използва metformin колкото е възможно по-дълго време, тъй като този медикамент позволява да се понижи HbА1с до прицелното ниво, без това да води до риск за хипогликемия. При болни, при които хипогликемията може да бъде особено опасна, е по-подходящо вместо инсулин или инсулинов секретагог да се прилага инсулинов сенситайзер (pioglitazone). Целите за гликемичен контрол трябва да бъдат съобразени с конкретното състояние на всеки пациент с диабет тип 2. Алгоритъм за лекарствен контрол на хипергликемията при диабет тип 2 (2): - Първа линия антидиабетни средства са metformin (стъпка 1, начално лечение) и добавяне на сулфонилуреен препарат (СУП, различен от glibenclamide) или на базален инсулин (стъпка 2, допълнителна терапия). Стъпка 3 е да се добави базален инсулин или досегашното лечение с инсулин да се интензифицира (приемът на инсулинов секретагог се преустановява). Този стъпаловиден алгоритъм трябва да се прилага при започване и адаптиране на глюкозопонижаващата терапия при повечето пациенти с диабет тип 2. Медикаментите, посочени като първа линия терапия, са добре оценени и са показали най-благоприятно съотношение полза/риск. Комбинацията инсулин и metformin е особено ефективна за понижаване на хипергликемията и ограничаване на наддаването на тегло (оптимален синергизъм). - Втора линия антидиабетни средства, които могат да се прилагат при селектирани пациенти с диабет тип 2, са pioglitazone и exenatide (назначават се в допълнение на стъпка 1 – интервенция за промяна в стила на живот и metformin - при случаи, при които хипогликемията може да бъде особено опасна). Rosiglitazone не е подходящ за първа или втора линия терапия на диабет тип 2. Еxenatide (GLP-1 агонист) може да се има предвид при пациенти, които се нуждаят от загуба на тегло и нивото на HbА1с е близко до прицелните стойности (<8%). Pramlintide, алфа-глюкозидазните инхибитори, глинидите и инхибиторите на дипептидил-пептидаза-4 не са включени в предпочитаните втора линия терапевтични средства, но могат да бъдат подходящи при селектирани пациенти. В сравнение с антидиабетните средства от първи или втори ред, глюкозопонижаващата ефективност на посочените медикаменти е по-малка или равностойна, но тяхната употреба е ограничена поради по-високата им цена или липсата на достатъчно клиничен опит. Лечението с metformin има благоприятен ефект върху гликемията, не води до наддаване на тегло или до хипогликемия, както и има ниска цена (наличие на генерични препарати). Мetformin е средство на първи избор за медикаментозно лечение на диабет тип 2, включително при възрастни пациенти, които имат адекватна бъбречна функция. Това глюкозопонижаващо средство е единственото, което е доказало, че намалява честотата на миокардния инфаркт и смъртността при пациенти с диабет тип 2 и затлъстяване. Сулфонилуреен препарат (gliclazide, glipizide, glimepiride) или инсулин се назначават ако в рамките на следващите три месеца началната терапия не постигне прицелното ниво на HbА1с или приложението на metformin е противопоказано. Терапията със СУП, поради стимулиране на ендогенната секреция на инсулин, крие риск за хипогликемия (gliclazide и glipizide по-малко от glimepiridе). Хипогликемия (стойности на кръвната глюкоза под 3 mmol/l) е регистрирана при 3.7% от пациентите на терапия с gliclazide MR (модифицирано освобождаване) в сравнение с 8.9% от тези на лечение с glimepiridе. Glimepiridе от своя страна е свързан с много по-ниска честота на хипогликемия в сравнение с glibenclamide. Поради относително най-ниския риск за хипогликемия, gliclazide се смята за най-подходящия СУП при пациенти с намалена бъбречна функция. При пациенти с нива на HbА1с >8.5% или симптоми, дължащи се на хипергликемия, се препоръчва да се назначи лечение с инсулин (обикновено се започва с базален инсулин – NPH, detemir или glargine), като терапията с metformin се запазва. Сулфонилурейните препарати (СУП) затварят калиевите АТФ канали на панкреасните бета-клетки и по този начин водят до усилване на инсулиновата секреция (инсулинови секретагози). Те намаляват нивото на HbA1c с около 1.5% (равностойно на metformin и тиазолидиндионите), в зависимост от прилаганата доза. Gliclazide, за разлика от glipizide и glimepiride, е високо селективен към калиевите АТФ канали на бета-клетките (SUR1) и не взаимодейства с рецепторите на калиевите АТФ канали на сърцето (SUR2А) и съдовете (SUR2В). Това допринася за ефективното секретагогно действие без риск от сърдечносъдови взаимодействия в терапевтични концентрации. Най-честото опасение при прилагането на СУП при възрастни пациенти е рискът за хипогликемия. Тази популация е склонна към намален усет за улавяне на хипогликемията, повишен риск за падания и когнитивна дисфункция, която съпровожда хипогликемичните епизоди. Независимо от избрания СУП (gliclazide се свързва с най-нисък риск за хипогликемия, следван от glipizide и glimepiride), при хора в напреднала възраст е необходимо по-внимателно титриране на дозата. Бързодействащите инсулинови секретагози (не-СУП инсулинови секретагози, глиниди - repaglinide), поради по-кратката си продължителност на действие (средно 0.5-2 часа), се свързват с по-нисък риск за хипогликемия в сравнение със СУП. Поради това, тези медикаменти могат за бъдат прилагани и при пациенти с намалена бъбречна функция. Repaglinide понижава в сходна на СУП степен нивото на HbA1с. Repaglinide се взима от болните само прeди прием на храна (има хранене - има таблетка, няма хранене - таблетката се пропуска). При хора в напреднала възраст, поради полифармацията и когнитивните нарушения, тази свързана с храненето схема на приложение може да създава проблеми (пациентът да пропусне приема на таблетката или да вземе таблетката без след това да се нахрани). Тиазолидиндионите (глитазоните) - pioglitazone и rosiglitazone, са агонисти на PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) гама рецепторите в адипозната тъкан, които водят до увеличаване на инсулиновата чувствителност. Подобряват бета-клетъчната функция. Намаляват нивото на HbA1c с около 1%. Рioglitazone има по-благоприятно влияние върху липидния профил от rosiglitazone. За разлика от metformin, PPARgamma агонистите могат да бъдат използвани при пациенти с намалена бъбречна функция и имат по-добра стомашночревна поносимост. Водеща странична реакция при лечението с този клас медикаменти е задръжката на течности и появата на застойна сърдечната недостатъчност (два пъти). Освен това, TZD се свързват с увеличен риск за фрактури при жените (1.5 пъти). Приложението на глитазони е противопоказано при чернодробна недостатъчност, както и при сърдечна недостатъчност по NYHA (New York Heart Association) функционален клас III и IV. Поради опасения, че rosiglitazone може да повишава риска за миокардна исхемия, особено при по-възрастни пациенти с изявена коронарна сърдечна болест, които получават терапия с нитрати или с инсулин, той не е включен в ревизирания терапевтичен алгоритъм за лечение на диабет тип 2. Обратно, рioglitazone показа, че намалява сърдечносъдовите инциденти. Смята се, че той има по-благоприятен рисков профил от rosiglitazone (6), въпреки че липсват достатъчно данни от директни сравнения, които убедително да подкрепят това твърдение (7). И двата тиазолидиндиона сходно повишават риска за застойна сърдечна недостатъчност (без да водят до увеличаване на сърдечносъдовата смъртност). Тъй като остеопорозата и сърдечната недостатъчност са чести съпътстващи заболявания при възрастните пациенти с диабет, това може да ограничи използването на TZD до известна степен. Pioglitazone трябва да бъде оставен като втора или трета линия лечение при тази популация болни. Той е подходящ избор при пациенти, при които хипогликемията може да бъде особено опасна. Алфа-глюкозидазните инхибитори (acarbose) са подходящи за подобряване на постпрандиалната хипергликемия, но като монотерапия водят до понижаване на HbA1c в по-лека степен (0.5-0.6%) в сравнение с пероралните антидиабетни средства от първи или втори ред. Основното предимство на acarbose е, че не води до наддаване на тегло, хипогликемия или клинично значими лекарствени взаимодействия. Освен това, тя има доказан благоприятен сърдечносъдов профил. Поради стомашночревните нежелани реакции (флатуленция и диария), прилагането на този клас антидиабетни средства при възрастни хора с диабет е по-ограничено. Инхибиторите на дипептидил-пептидаза-4 (DPP-4) - sitagliptin и vildagliptin, прилагани като монотерапия, понижават нивото на HbA1c с около 0.5-0.9%, като не водят до риск за хипогликемия. Имат неутрален ефект върху теглото и добър профил на поносимост. Могат да се прилагат в комбинация с metformin, като се предлагат и готови лекарствени формули с фиксирани дози. Sitagliptin се понася добре, но при възрастни пациенти е свързан с повишена честота на инфекции на горните дихателни пътища и въздействие върху имунната функция. Медикаментът е алтернативно средство при възрастни болни с диабет тип 2, които имат противопоказания или непоносимост към други антидиабетни средства. При бъбречна недостатъчност е необходима корекция в дозировката на медикамента. Sitagliptin бе свързан с повишен риск за развитието на остър панкреатит, включително хеморагичен и некротизиращ. Поради това, пациентите трябва да бъдат наблюдавани след назначаването на терапията с този медикамент (21% от случаите на остър панкреатит са регистрирани през първия месец от лечението). Необходими са допълнителни данни за профила на безопасност на vildagliptin при пациенти с бъбречно увреждане или сърдечна недостатъчност. Еxenatide (GLP-1 аналог, инкретинов миметик) намалява нивото на HbA1c с около 0.5-1% поради стимулиране на глюкозо-медиираната инсулинова секреция, потискане на глюкагоновата секреция и забавяне на изпразването на стомаха. Понижава постпрандиалната хипергликемия. Води до леко намаляване на теглото и се свързва с нисък риск за хипогликемия. Причинява стомашночревни странични действия (гадене, повръщане, диария), прилага се инжекционно, като има данни, че медикаментът може да повиши риска за остър панкреатит. Забавеното изпразване на стомаха може да окаже нежелано влияние върху усвояването на пероралните лекарства, което е особено важно при по-възрастни пациенти, приемащи други медикаменти. Има ограничени данни за профила на безопасност и ефикасност на еxenatide при хора в напреднала възраст. Медикаментът има висока цена в сравнение с metformin и СУП. Липсват данни за сърдечносъдовите ефекти на инкретиновите миметици, DPP-4 инхибиторите и амилиновите аналози (pramlintide). Инсулинолечение. Основният риск, свързан с лечението с инсулин в напреднала възраст, е хипогликемията. Както и при СУП, пациентите трябва да бъдат обучени в разпознаването на симптомите и поведението при хипогликемични епизоди. Друга грижа е способността на болните точно да дозират и прилагат инсулина. Много възрастни пациенти имат ограничени когнитивни възможности или лошо зрение, което пречат на способността им да дозират или инжектират инсулина правилно. В тези случаи е желателно те да използват автоматични устройства за инсулиново приложение (инсулинови писалки). Остри метаболитни усложнения. При възрастните болни с диабет тип 2 по-често се среща хипергликемично хиперосмоларно състояние (ХХС), отколкото диабетна кетоацидоза. При около 20 до 55% от случаите на ХХС, инфекциите са главния рисков фактор. Друг често срещан фактор е неправилното приложение (пропускане) на инсулина. Мозъчносъдовите инциденти, панкреатитът, миокардният инфаркт, алкохолната интоксикация и полифармацията също могат да доведат до ХХС. Медикаменти, които влияят върху въглехидратната обмяна, като бета-блокери, кортикостероиди, pentamidine, симпатикомиметици, второ поколение антипсихотици и високи дози диуретици са също потенциални фактори за развитието на ХХС. Лечението на ХХС се състои от адекватна хидратация, инсулинолечение и корегиране на електролитните нарушения, особено това на калия. Също така е важно да се идентифицират факторите, довели до това състояние, за да се предотвратят бъдещи епизоди. (КП) Изводи за клиничната практика - Лечението на диабет тип 2 при възрастните пациенти представлява допълнително предизвикателство поради придружаващите заболявания, гериатричните нарушения и променливият функционален статус. - Фокусът при тези болни трябва да бъде контролът на сърдечносъдовите рискови фактори като артериална хипертония и дислипидемия. - Фармакотерапията трябва така да бъде така подбрана, че да съответства на желаните гликемични цели, функционалния статус и съпътстващите заболявания. При пациентите в напреднала възраст е важно да се оптимизира медикаментозното лечение, за да се намалят рисковете, свързани с полифармацията, да се понижи заболеваемостта и смъртността и да се подобри качеството на живот. * За допълнителна информация: Mедицинска база Dанни (http://mbd.protos.bg) Колко интензивно трябва да понижаване кръвната глюкоза? Доктор Д 2009, брой 4/зима Глюкоцентричният подход не е решение при диабет тип 2. Доктор Д 2009, брой 4/зима Диабет тип 2 = ABCD. Доктор Д 2009, брой 4/зима При хора с диабет и сърдечна недостатъчност – да се поддържа умерен гликемичен контрол. Доктор Д 2009, брой 4/зима Хипогликемията повишава риска за МИ при пациенти с диабет тип 2. Доктор Д 2009, брой 4/зима Контролът на артериалното налягане и кръвната глюкоза имат адитивен ефект при диабет тип 2. Доктор Д 2009, брой 4/зима Статините – първи избор при диабетна дислипидемия. Доктор Д 2009, брой 4/зима Антихипергликемични средства – безопасност и ефективност. Доктор Д 2009, брой 1/пролет Как да намалим риска за миокарден инфаркт при диабет тип 2? Доктор Д 2009, брой 1/пролет Избор на антихипергликемични средства при пациенти с диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване. Доктор Д 2009, брой 1/пролет Нова ревизия на указанията за лечение на хипергликемията при диабет тип 2. Доктор Д 2008, брой 4/зима Използвани източници: 1. Whalen К., Mansour Н. Pharmacotherapy of diabetes in the elderly. US Pharm. 2009;43(7):44-48 www.uspharmacist.com/home 2. Nathan D., Buse J., Davidson M. et al. American Diabetes Association; European Association for the Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009;32(1):193-203 http://care.diabetesjournals.org 3.Turnbull F., Abraira C., Anderson R. et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia 2009, 52: 2288-2298 www.diabetologia-journal.org 4. Currie C., Peters J., Tynan A., et al. Survival as a function of HbA1c in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet 2010, 375: 481-489 www.thelancet.com 5. Balkau B., Simon D. Survival in people with type 2 diabetes as a function of HbA1c. Lancet 2010, 375: 438-440 6. Tzoulaki I., Molokhia M., Curcin V. et al. Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database. British Medical Journal 2009;339:b4731 www.bmj.com/current.dtl 7. Kaul S., Bolger A., Herrington D. et al. Thiazolidinedione drugs and cardiovascular risks. A science advisory from the American Heart Association and American College of Cardiology. Circulation 2010: February 23, 2010, 10.1161/CIR.0b013e3181d34114 http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/CIR.0b013e3181d34114v1.pdf