Клиничен случай: Синдром на Sezary

Първичните екстранодални лимфоми на кожата са разнообразна група от неоплазии. Това са епидермотропни лимфоми, които в 3/4 от случаите са съставени от Т-лимфоцити, предимно Т-хелпери.

Mycosis fungoides и синдромът на Sezary са най-често срещаните форми на Т-клетъчните лимфоми (CTCL), като синдромът на Sezary е по-агресивния тип неоплазия, като някои автори го смятат за левкемичен вариант на Mycosis fungoides (1).

Синдромът на Sezary е сложно заболяване, тъй като представлява значим диагностичен проблем, поради своето сходство с други дерматологични заболявания. Новите таргетни и биологични терапии са обещаващи за лечението на заболяването.

28-годишна жена е приета с анамнеза за CTCL IV стадий за включване в изпитания за лечение с нови таргетни медикаменти.

Оплакванията на пациентката са започнали през 2003 година по време на втората й бременност, когато е получила сърбеж по ръцете и ходилата. Тогава в рамките на седмици, кожните симптоми са се разрастнали с десквамация на епидермиса, поява на едем по крайниците и алопеция по скалпа.

През септември 2003 година, при болната е започнато лечение с високи дози кортикостероиди (КС) с относително добър ефект, но при опит за намаляване на дозировката на КС, оплакванията отново се изострили.

Два месеца по-късно, отокът по ръцете и ходилата е нарастнал сигнификантно и е поставена диагноза тежка екзема. Проведеното лечение е било неефективно с развитие на стафилококова инфекция, която е довела до разязвяване на лезиите по засегнатите части и разпространяване на еритемата и отока по долните крайници.

Направените многократно биопсии са били неинформативни. Въпреки увреденото състояние, пациентката успешно ражда чрез секцио.

Година по-късно, се появява лимфоаденопатия и двустранна белодробна тромбемболия. Чрез десностранна ингвинална биопсия се установява не-Ходжкинов лимфом. Правят се отново кожни биопсии, които показват инфилтрация с Т-лимфоцити, характерни за mycosis fungoides.

Тогава болната провежда три цикъла CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine и prednisone) в рамките на пет месеца с начален добър, терапевтичен отговор, оценен чрез компютърна томография (КТ).

След третия цикъл химиотерапия, лечението е спряно поради появата на нежелани ефекти, включително загуба на слуха с лявото ухо. Започната е терапия с gemcitabine, само един цикъл, поради установяване клетките на Sezary в периферната кръв и КТ данни за прогресия на заболяването.

През 2006 година пациентката е включена в специална програма и се лекува по три различни протокола над девет месеца. Терапията й включва bexarotene в стандартен режим, хистонов деацетилазен инхибитор (histone deacetylase inhibitor) във фаза II на изследване и immunotoxin също във фаза II от проучване, с отчитане на смесен терапевтичен отговор.

Тогава болната е включена в мултицентрово проучване във фаза I с медикамента fenretinide (4-hydroxyphenylretinamide), синтетичен ретиноиден дериват за продължителна парентерална инфузия, за период от пет дни в 21-дневен цикъл.

При оценка на състоянието на пациентката в началото на проучването се установява 100% обща дифузна еритродермия, със значително лющене и силен сърбеж по тялото, лицето и горните крайници, както и фистуализация с отделяне на секрет по долните крайници.

КТ показва хепатоспленомегалия и сигнификантна цервикална, аксиларна и ингвинална лимфоаденопатия. При провеждане на периферна поточна цитометрия са били установени клетки на Sezary.

След два курса на лечение (42 дни) е отчетен непълен туморен отговор, дефиниран като намаляване на повече от 50% на измеримите лезии. Периферната поточна цитометрия е отрицателна за патологичните клетки. Дерматологичният преглед установява значимо намаляване на еритродермията с участъци с нормално-оцветена кожа и фино, генерализирано лющене, както и добро повлияване на пруритуса.

След четири курса на лечение, при пациентката е постигнато намаление на диаметъра на измеримите лимфни нодули със 75% в сравнение с изходните, а след шестия цикъл е постигнат пълен туморен отговор. Физикалният преглед установява гладка кожна повърхност, без плаки и еритема.

След преминаване на общо 26 цикъла на лечение, пациентката е изведена от проучването в трайна пълна ремисия, като е останала по протокол за изпитване и проследяване на всеки три месеца.

Честотата на CTCL на всяко десетилетие се увеличава с 2.9 случая на един милион души, като това повишаване може да се дължи на промените в класификацията на лимфомите, както и на по-точното диагностициране на заболяванията.

CTCL се среща около 50% по-често сред афроамериканците (изключение прави синдрома на Sezary, който е по-чест сред европеидната раса), като мъжете са засегнати два пъти по-често в сравнение с жените. Пикът на CTCL е около 70-годишна възраст.

Все още не е добре изяснена причината, поради която патологичните Т-хелпери се натрупват в кожата дълги години и по-късно инфилтрират висцералните органи. Една от възможните хипотези е наличието на неизвестни антигени, предизвикващи стимулиране и пролиферация на Т-клетките и тяхната трансформация (наличието на увеличен брой клетки на Langerhans в ранните лезии подкрепят тази възможност).

Друга причина могат да бъдат някои ретровируси като човешкия Т-клетъчен лимфотропен вирус (human T-cell lymphotropic virus – HTLV-1), към който са установени наличие на антитела при болни с CTCL.

Mycosis fungoides протича в четири стадия:

– екзематозен с хронично развитие на еритемни (или бледо-кафеникави) екзематозни или лихеноидни лезии, с дискретно залющване без сърбеж и неспецифична хистология

– инфилтративен с образуване на плаки и поява на силен сърбеж – хистологично се установява ивицовиден инфилтрат в папиларната дерма, съдържащ атипични лимфоцити, навлизащи в епидермиса и образуващи микроабсцеси

– туморен с поява на гладки, полусферични, ливидно-еритемни тумори по кожата, които имат тенденция към разязвяване

– извънкожен с инфилтриране на висцералните органи

Понякога Mycosis fungoides може да започне генерализирано (синдром на Sezary) с еритродермия, алопеция, палмарна хиперкератоза, лимфоаденопатия и атипични, церебриформени лимфоцити в периферната кръв (клетки на Sezary).

През май 2007 година, Международното дружество по кожни лимфоми (International Society for Cutaneous Lymphoma) предложи диагностицирането на синдрома на Sezary да се прави с молекулярна и поточна цитометрия (flow cytometry) на основата на голяма, клонова популация от абнормени Т-лимфоцити в кръвта и еритродермия, ангажираща над 80% от телесната повърхност.

Настоящата терапия на CTCL се определя от типа и стадия на заболяването, тя може да бъде локална и системна. Прилага се фотохимиотерапия – PUVA терапия. Тя се състои в комбинирано лечение посредством фотосенсибилизиращи субстанции (псоралени – фурокумарини) и последващо олъчване с ултравиолетови лъчи А (УВА), с дължина на вълната 320-400 nm. Като фотосенсибилизатор се използва най-често 8- метоксипсорален, препаратите meladinine, methoxalen, psoralen, puvalen.

Прилагат се локално (локална PUVA) или перорално (системна PUVA) под формата на таблетки. За локално приложение се използват алкохолни разтвори, с които подлежащите на лечение участъци на кожата се намазват един час преди олъчването. Таблетките се дозират според теглото и се приемат два часа преди олъчването.

Механизмът на действие на PUVA терапията е сложен и се основава на свойството на псоралените да усилват многократно действието на УВ лъчите. Те са фотодинамични субстанции, които абсорбират светлината и под влияние на УВ лъчите водят до образуване на фотопродукти в кожата, на които се дължи и лечебния ефект.

Използват се още алфа-интерферон, в напредналите стадии олъчване с бързи електрони, както и пуринови аналози (Fludarabin). При синдрома на Sezary освен PUVA терапия, може да се приложи chlorambucil (в ниски дози) и кортикостероиди.

Лечението с фотодинамична терапия и кортикостероиди се използва в ранните стадии на заболяването, а системната терапия, комбинираното лечение и химиотерапия – в напреднал стадий на заболяването. Denileukin, bexarotene и vorinostat са нови системни средства за лечение на CTCL, които бяха одобрени наскоро от FDA. (КП)

Използван източник:

1. Crandon S., Yancey M. Sezary syndrome: A case study of cutaneous T-cell lymphoma. Clin J Oncol Nurs. 2009;13(2):157-159 http://ons.metapress.com/content/1092-1095