Дозиране на asparaginase и приложение на dexamethasone при деца с остра лимфобластна левкемия

Промяна в терапевтичния протокол за лечението на остра лимфобластна левкемия при деца, изразяваща се в индивидуално дозиране на asparginase и прилагане на dexamethasone вместо prednisone, беше предложена на годишната среща на Американското дружество по хематология (1). Предложените промени се основават на данните от петгодишно клинично изпитване, проведено от Dana-Farber Cancer Institute в Boston. Целта на проекта е да се подобри ефикасността и да се редуцира токсичността на химиотерпевтичния режим. Проследени са 492 деца на възраст между една и 18 години с новодиагностицирана остра лимфобластна левкемия, които са били разделени на две групи – стандартен риск (n=282) и висок риск (n=210). Постиндукционната фаза на лечение при всички пациенти е включвала 30-седмично приложение на i.m.Escherichia coli asparaginase (начало след седма седмица) и vincristine/кортикостероидни пулсове на всеки три седмици за общо 24 месеца. Общо 473 болни са постигнали пълна ремисия и са продължили в следващия етап на клиничното изследване, при който 384 (81%) от тях са били рандомизирани на фиксирана доза (25 000 IU/m2; n=195) или индивидуална доза asparginase (начална доза 12 500 IU/m2; n=189). Серумната концентрация на asparginase при всеки цикъл (nadir serum asparaginase activity - NSAA) е била измервана на три седмици, като при участниците от втората група, дозата е била коригирана, за да се поддържа NSAA между 0.10 и 0.14 IU/mL. Пациентите, при които дозата на asparginase е била определяна индивидуално, са имали по-добра петгодишна преживяемост и липса на рецидиви в сравнение с тези с фиксирана доза (+/- стандартна грешка, 90+/-2% спрямо 82+/-3%; р=0.04). Този показател е останал непроменен след като са взети под внимание фактори като възрастта и степента на риск. Честотата на нежеланите лекарствени реакции (алергия, тромбоза, панкреатит) e сходна между групите, като както dexamethasone така и asparaginase, приложена в индивидуална доза са били предиктори за благоприятен изход (HR, hazard ratio, за dexamethasone, 0.49, р=0.02; HR за asparaginase, 0.52, р=0.04). Въпреки че индивидуалното дозиране на asparginase е било свързано с по-добри резултати, те не са се дължали на намалената токсичност или на подобрената поносимост на медикамента, коментират авторите. В следващата фаза на клиничното изпитване 408 деца (86%) са били рандомизирни на dexamethasone (n=201) или prednisone (n=207) в петдневни поредни пулсове на всеки три седмици. Включването на dexamethasone в постиндукционната фаза (поддържане на ремисията) е било асоциирано с близо 30% по-малко рецидиви в сравнение с prednisone. В допълнение, петгодишната преживяемост е била значимо по-добра за групата на dexamethasone (90 ± 2%), съпоставена с тази на prednisone (81+/-3%). Но при лечение с dexamethasone са били наблюдавани повече нежелани лекарствени реакции (костни лезии, инфекции), особено при по-големите деца и подрастващите. Независимо от наблюдаваната висока честота на остеонекрозата при юношите, изследователите не са наблюдавали разлика в петгодишния кумулативен индекс за остеонекроза в по-малката възрастова група (2.6% за dexamethasone спрямо 4.3% за prednisone, р=0.43). В по-голямата възрастова група фрактурите са били по-чести при пациентите, получавали dexamethasone, за разлика от тези на prednisone (р=0.06). Подобна зависимост не е била установена за болните на възраст между една и 10 години. Честотата на инфекциите също е била значимо по-голяма при болните на dexamethasone (18.8%) в сравнение с приложението на prednisone (10.6%). „Честотата на остеонекрозата при юношите е изключително висока и ако този режим бъде използван при възрастните, те трябва да се проследяват стриктно, за да се открие своевременно това усложнение,“ коментират авторите. „Необходимо е да се помисли в посока на превенция на костните лезии, тъй като тези усложнения значимо нарушават качеството на живот на пациентите. Разработват се нови подходи за тяхната профилактика и лечение, които все още са в етап на изпитване“. От общо 92 болни, при които е била приложена аsparginase в индивидуална доза в комбинация с dexamethasone, само при 5% е бил наблюдаван рецидив. Въпреки че dexamethasone е бил асоцииран с по-добра преживяемост, токсичността на терапията е изключително висока. Бъдещи проучвания ще установят как да бъде редуцирана токсичността на dexamethasone при запазване на неговата ефективност. (КД) Използван източник: 1. Vrooman L., Neuberg D., Stevenson K. et al. Dexamethasone and individualized asparaginase dosing are each associated with superior event-free survival in childhood acute lymphoblastic leukemia: Results from DFCI-ALL consorcium protocol 00-01. American Society of Hematology (ASH) 51st Annual Meeting: Abstract 321. Presented December 7, 2009 www.hematology.org