Deferasirox ефективно намалява желязното обременяване при пациенти с бета-таласемия



01/03/2010
Пероралният хелатор deferasirox (Еxjade, Novartis) ефективно намалява желязното обременяване при рискови пациенти с бета-таласемия, при които не е бил постигнат значим ефект с терапията с deferoxamine и/или deferiprone, показаха резултатите от проучването ESCALATOR, публикувани в European Journal of Haematology (1). Deferasirox е първият перорален хелатор, който се прилага еднократно дневно, одобрен като първа линия терапия на желязното обременяване при деца над две години и възрастни с трансфузионно-зависима анемия. Профилът на ефикасност и безопасност на медикамента е доказан в няколко фаза II/III клинични изпитвания, обхванали над 1000 пациента. Данните от тези изследвания показват, че ефектът на deferasirox е дозозависим, като при болни с по-значимо желязно натоварване е необходимо прилагане на по-висока доза. Проучването ESCALATOR е проспективно, отворено, едногодишно многоцентрово изпитване при 237 пациенти с бета-таласемия, проведено между юни 2004 и ноември 2006 в седем таласемични центъра в Близкия Изток. Включени са 162 деца между две и 16 години и 75 възрастни с концентрация на желязо в черния дроб (LIC – liver iron concentration)* над 2 mg/g сухо тегло и серумни нива на феритин над 500 ng/ml, при които лечението с deferoxamine е било свързано с появата на нежелани токсични реакции, с лош комплаянс или с неадекватен терапевтичен отговор. Първичен краен критерий за ефикасност на хелатиращото лечение с deferasirоx е намаляване на желязното обременяване, дефинирано като спад в LIC с над 3 mg/g сухо тегло за период от една година при начални нива на LIC над 10 mg/g сухо тегло или поддържането на LIC в границите между 1-7 mg/g сухо тегло при начални нива под 10 mg/g сухо тегло. Стойностите на серумния феритин са проследявани един път месечно. В допълнение, при всички участници са измерени ежекционната фракция на лява камера чрез ехокардиография. При децата са изследвани антропометричните показатели и степента на пубертетно развитие пo Tanner. Болните са били със значимо желязно обременяване, независимо от провежданата хелатираща терапия – средни нива на LIC 17.0 +/- 8.5 mg/g сухо тегло и на феритина 3326 ng/ml при децата и съответно, 20.1+/-10.1 mg/g сухо тегло и 3396 ng/ml при възрастни. Лечението с deferasirоx е започнало с 20 mg/kg дневно, като постепенно дозата е увеличена до 30 mg/kg**. При девет пациенти дозата е била намалена поради увеличаване на серумния креатинин. В края на проучването 180 от участниците са получавали deferasirox в доза над 25 mg/kg дневно, 47 – в доза 20 mg/kg, само шест са приемали медикамента в доза от 15 mg/kg. Резултати - Ефекти на deferasirox върху LIC – При болните, при които целта е била намаляване на LIC, е било отчетено значимо редуциране на нивата с 3.8 +/- 6.2 mg/g сухо тегло (р<0.001). При тези, при които е било необходимо поддържане на средните стойности на LIC, също е бил постигнат терапевтичен успех - Ефекти на deferasirox върху феритина – Средните стйности на серумния феритин са редуцирани с 341 ng/ml, като намалението е било по-изразено при възрастните (-846 ng/ml), в сравнение с децата (-166 ng/ml). При участниците с LIC над 7 mg/g сухо тегло е регистрирано статистически значимо намаление на средните нива на феритин с 517 ng/ml (р<0.001) - Безопасност – Най-често наблюдаваните лекарствени реакции са повръщане (11%), гадене (8%), обриви (8%), коремни болки и диария (6%). Преобладавщата част от тях са били леки до умерени по тежест и преходни по характер - Сърдечна функция – Отчетено е значимo нарастване на фракцията на изтласкване на лявата камера (ФИЛК) от 65.1 +/- 7.0 в началото до 66.8 +/- 6.7 в края на клиничното изпитване. Подобрението е било по-изразено в педиатричната група - средно нарастване на ФИЛК с 2.5 +/- 8.3 в сравнение с възрастните (0.4 +/-6.8) - Растеж и пубертетно развитие – Лечението с deferasirox е бил свързано с подобрение по отношение на растежа и пубертетното развитие, особено при момичета на възраст между 12-16 години Обсъждане Проучването ESCALATOR e първoтo, което изследва ефикасността и безопасността на deferasirox при пациенти с трансфузионно-зависима анемия и тежко желязно обременяване, независимо от провежданата хелатираща терапия с deferiprone и/или deferoxamine (LIC над 15 mg/g сухо тегло и феритин над 2500 ng/ml). При болни, при които целта на лечението е била намаляване на желязното обременяване, е наблюдавано статистически значимо редуциране на LIC с 3.8 mg/g сухо тегло (р<0.001) и на серумния феритин с 517 ng/ml (р<0.001), което е свързано с благоприятен ефект по отношение на подобряване на качеството на живот и последствията от заболяването. При 78% от участниците е било необходимо увеличаване на дозата на deferasirox от 20 на 25-30 mg/kg дневно, което е в подкрепа на данните от предходни изследвания, според които дозата от 20 mg/kg дневно не е достатъчна за постигане на сигнификантен хелатиращ ефект при пациенти с тежко желязно обременяване. Ефикасността на deferasirox е била по-изразена при възрастните в сравнение с децата. Това би могло да се обясни с по-високите трансфузионни нужди при децата (средно 30% повече хемотрансфузии). Медикаментът е демонстрирал добър профил на безопасност и поносимост по време на проучването. Нито един от участниците не е преустановил лечението поради появата на нежелани реакции. Не е бил наблюдавано патологично увеличаване на нивата на трансаминазите или креатинина. Нещо повече, високите дози в педиатричната група не са довели до токсични ефекти, не е бил нарушен растежът и пубертетното развитие, като е отчетено значимо подобрение при подрастващите момичета. В ESCALATOR е наблюдавано статистически сигнификантно подобрение на ФИЛК, което предполага благоприятен ефект върху сърдечната функция. (КД) * Чернодробната концентрация на желязо (LIC) отразява адекватно тоталното желязно натоварване в организма. Изчислява се в mg/kg и е равно на 10.6 х LIC (mg/g сухо тегло). Стойности над 7 mg/g се считат за приемливи, но тези над 15-20 mg/g се свързват с лоша прогноза и нарушена чернодробна функция. **Началната доза на deferasirox е била 20 mg/kg дневно, като тя е била увеличена при нарастване на серумния феритин с над 1000 ng/ml при две поредни изследвания (или при нива трайно над 2500 ng/ml) и намалена при нарастване на стойностите на серумния креатинин, на чернодробните трансаминази или появата на нежелани реакции. Промяната в дозовия режим е била извършвана постепенно, с 5-10 mg/kg, като лечението е било преустановено при спадане на серумния феритин под 500 ng/ml и възобновено при увеличаване на феритина над 1000 ng/ml. За допълнителна информация: Димитрова К., Стоянова Д. Желязохелатираща терапия при пациенти с бета-таласемия майор. МД 2009; Септември, Брой 6 http://mbd.protos.bg Използван източник: 1. Taher A., El-Beshlawy A., Elalfy M. et al. Efficay and safety of deferasirox, an oral iron chelator, in heavily iron-oveloaded patients with beta-thalassemia: the ESCALATOR study. Eur J Hematol 2009; 82: 458-465 www.interscience.wiley.com