Мултирезистентните бактерии в началото на XXI век – предизвикателство за клиничната практика



01/02/2010
През последните години MRSA (methicillin resistant Staphylococcus aureus) започна да развива резистентност и срещу гликопептидите, първоначално като непълна резистентност към vancomycin, което бе асоциирано с увеличаване на плътността на бактериалната клетъчна стена. Подобни щамове бяха определени като VISA или GISA (vancomyci/glycopeptides intermediately resistent S. aureus) (1). Микробиологичните лаборатории трудно изолират щамовете VISA, като тяхното наличие се доказва най-често клинично, чрез липсата на терапевтичен успех от приложението на гликопептидните антибиотици. Това наложи разработването на нови тестове за идентифициране на тези резистентни щамове и повдигна въпроса доколко е подходящо използването на vancomycin при тежките инфекции с MRSA. Следващият етап в еволюцията на резистентните MRSA щамове е появата на нови, високорезистентни към vancomycin бактерии – VRSA (vancomycin resistent S. aureus), което е резултат от инкорпорирането на гена vanA в генома на стафилококите. Посоченият ген е описан за първи път при ентерококите. До момента разпространенито на тези вискорезистентни щамове е ограничено, като са изолирани единични VRSA. Подобно на MRSA, VRSA са резистентни към повечето групи антибиотици, като clindamycin, rifampin, trimethoprim-sulfamethoxazole, аминогликозиди, флуорохинолони. Oт друга страна, все по-често MRSA са сред причинителите на инфекции, придобити в обществото. Нараства честотата на инфекциите на меките тъкани, на некротизиращия фасциит и на пневмонията, предизвикана от MRSA в извънболнични условия. Посочените MRSA произвеждат токсини като Panton-Valentine левкоцидин и цитолитични пептиди. Въпреки че тези бактерии обикновено са чувствителни към перорални антибиотици като clindamycin, rifampin, trimethoprim-sulfamethoxazole, тетрациклини, флуорохинолони, напоследък започнаха да се срещат и някои мултирезистентни щамове. Въпреки че са по-малко вирулентни от МRSA, ентерококите отдавна представляват значим терапевтичен проблем поради тяхната „толерантност“ към penicillin и vancomycin. Ентерококите са третите по честота причинители на инфекциозен ендокардит. След 1940 година, „стандарт“ в лечението на инфекциозния ендокардит е комбинацията от penicillin и аминогликозид. Впоследствие, поради развитието на резистентност към аминогликозидите, този терапевтичен подход вече не се прилага в клиничната практика. По-обезпокояващо явление е нарастващата честота на инфекциите, предизвикани от E. faecium, тъй като над 90% от тях са резистентни към vancomycin (VRE) и почти 100% към аmpicillin, като някои щамове са нечувствителни дори и към по-новите групи антибиотици. В момента липсва oфициално одобрена ефективна терапия за лечението на инфекциозния ендокардит, причинен от VRE. В световен мащаб, мултирезистентните E. faecium демонстрират генетична идентичност, което корелира с наличието на гени, които осигуряват тяхната устойчивост в болнична среда и развитието на нечувствителност към всички налични антибиотици. За съжаление, разработваните през последните години нови антибиотици имат значими ограничения, което поставя под въпрос ефективността им: - нито един от тях не е по-ефикасен от vancomycin срещу MRSA - quinupristin-dalfopristin и linezolid водят до сериозни нежелани лекарствени реакции, като към всеки един от тях вече е установена и резистентност (linezolid-резистентни VRE при болни, които никога не са получавали медикамента) - неефективност на daptomycin при някои MRSA инфекции - ниската бионаличност на linezolid в кръвния ток поставя под съмнение ефективността му в случаите на сепсис При най-новите представители антибиотици в последен етап на клинично проучване също остават нерешени въпроси: - цефалоспорините ceftobiprole и ceftaroline са клинично неефективни срещу ampicillin-резистентни E. faecium - dalbavancin, telavancin, oritavancin имат ограничения по отношение на лечението на VRE - iclaprim повлиява MRSA, но е неподходящ при ентерококови инфекции Ситуацията е още по-притеснителна при вътреболничните инфекции, причинени от Грам-негативна бактериална флора, тъй като нито един от новите антибиотици в етап на разработване не демонстрира ефикасност срещу тези мултирезистентни микроорганизми. Наред с мултирезистентните Ps. аeruginosa и Acinetobacter, които отдавна са значим терапевтичен проблем, през последните години нечувствителност към повечето ширкоспектърни антибиотици демонстрират и представителите на Enterobacteriaceae, включващи резистентни вътреболнични щамове Кlebsiella, E. coli, Enterobacter. Друг обезпокояващ факт е появата на мултирезистентни щамове и в извънболнични условия като Е.coli, нечувствителни към trimethoprim-sulfamethoxazole и флуорохинолони, които продуцират и бета-лактамази, както и наличието на мултирезистентни щамове Salmonella, предизвикали последните епидемии от хранителни отравяния в САЩ. Доскоро карбапенемите, например imipenem, бяха средство на избор за лечение на инфекциите, причинени от резистентната Грам-негативна флора, но и към тях вече има регистрирана нечувствителност. Механизмите на резистентност включват: - изработването на бета-лактамази - промени в порините на клетъчната стена, което води до блокиране на навлизането на медикамента - „изхвърляне“ на антибиотика извън клетъчната стена чрез активна помпа Подобни механизми се наблюдават и при други групи антибиотици като хинолони, аминогликозиди и tigecycline. Нещо повече, фактът, че бета-лактамазните гени в Грам-негативните бактерии представляват лесно трансферуеми елементи доказва, че те могат да се инкорпорират във всички представители на тази група микроорганизми. Ето защо, идентифицирането на карбапенемазата в грам-негативните бактерии е много важно за контрола на вътреболничните епидемии и за ограничаване на разпространението на този механизъм за развитие на резистентност. В началото на XXI век клиницистите са изправени пред ново предизвикателство – да се справят с инфекциите, предизвикани от мултирезистентните „супербактерии“. Задачата им е изключително тежка и сложна поради ограничените терапевтични възможности и липсата на нови алтернативи. Вероятен „изход“ предлагат някои отдавна разработени, но неизползвани поради значима токсичност антибиотици (например colistin със или без rifampin), които засега са единствената възможност при някои панрезистентни грам-негативни бактерии. За съжаление, вече и при тях се регистрират случаи на нечувствителност. (КД) Използван източник: 1. Arias C., Murray B. Antibiotic-resistant bugs in the 21-st century – A clinical super-challenge. NEJM 2009; 360(5): 439-443 http://content.nejm.org