Менингококови инфекции при децата



01/02/2010
Поради разнообразната клинична изява на причинените от Neisseria meningitidis заболявания, е важно да се мисли за менингит при децата с клинични данни за инфекциозен процес, според обзорна статия, публикувана в Medscape (1). Симптомите, насочващи към менингококова инфекция, са: - рефрактерна хипотензия, дори в случаите със запазено общо състояние - левкоцитоза със или без олевяване - олевяване със или без левкоцитоза - левкопения - тромбоцитопения - обрив Neisseria meningitidis е Грам-отрицатeлен диплокок, който колонизира назофаринкса при около 10% от хората и е водеща причина за сериозни инвазивни бактериални инфекции (бактериален менингит, бактериемия) в световен мащаб. Приблизително 12% от случаите с менингококово заболяване са фатални, a при почти 40% от пациентите с менингококцемия настъпва летален изход; при преживелите има значителна дългосрочна заболеваемост. Освен менингит с или без менингококцемия, N.meningitidis причинява още менингоенцефалит, бактериемия, фулминантна менингококова септицемия (purpura fulminans), пневмония и септичен артрит. Характерни за фулминантната менингококцемия са обривът, фебрилитетът и септичният шок. Но понякога началната клинчна изява може да е по-дискретна – повишена температура и леко неразположение. Внимателно снетата анамнеза е от изключителна важност при съмнение за менингококово заболяване, тъй като епидемиологичните и клиничните данни имат значение за поставяне на диагнозата и уточняване на етиологията и често са очевидни, но лесно могат да се пропуснат. При физикалния преглед трябва внимателно да бъдат огледани кожата и лигавиците за наличието на обрив. При 10% до 20% от болните с менингококов менингит има засягане на черепномозъчните нерви; може да са налице и други фокални неврологични прояви. Папиледемът е рядко срещан. Менингококовото заболяване често има продромални прояви, характерни за респираторна инфекция. При някои от пациентите има повечето от типичните за менингит симптоми (температура, главоболие, фотофобия, гадене и/или повръщане, вратна ригидност, променено съзнание). Фотофобията и вратната ригидност са ключови симптоми, увеличаващи вероятността за диагноза менингит при пациенти с фебрилитет и главоболие. Въпреки че вратната ригидност, симптомите на Керниг и Брудзински (Tаблица 1) се смятат за класически признаци на бактериален менингит, те липсват при много от болните. Атипичните изяви са характерни за кърмачетата с менингококово заболяване. При тях често има нормо- или хипотермия и дискретни промени в поведението – нежелание за игра, намален апетит, раздразнителност, сънливост. При тази възрастова група е по-вероятно да липсват класическите признаци на менингит, както и да няма напрегната фонтанела. Болестта може да се изяви клинично само с повръщане и фебрилитет. Данните от доклад на Active Bacterial Core surveillance (ABCs) показват, че N.meningitidis е изолиран от хемокултура в 77% от случаите на менингококово заболяване, от ликвор - в 35%, и от двете проби - при 15%. Тъй като е налице при 47% от пациентите, менингитът е най-честият синдром; при почти същия брой болни (43%) е налице менингококцемия без друг клиничен синдром. При съмнение за бактериална инфекция е задължително да се вземе кръв за хемокултура. Подходяща антибиотична терапия трябва да бъде започната възможно най-бързо. Диагноза чрез лабораторни и образни изследвания Окончателната диагноза се базира на изолирането на N. meningitidis от нормално стерилна локализация. В случаите с менингит – от ликвор. Положителният резултат е налице при микроскопско визуализиране на Грам-отрицателни диплококи или при изолиране на N.meningitidis от посявка. При много пациенти с менингококов менингит, особено при тези на антибиотична терапия, микроорганизмите не се изолират. В такива случаи може да се използва детекция на менингоковия антиген, но този тест може да бъде фалшиво отрицателен. Откриването на менингококова нуклеинова киселина чрез PCR (polymerase chain reaction) увелчава процента на диагностицираните случаи. Tипичната находка в ликвора при менингококов менингит включва: - изтичане на ликвор под високо налягане - левкоцитен брой 1000-5000x10 6 клетки/l с преобладаване на неутрофили - ниво на белтъка 1-5 g/l - ниво на глюкозата <2.2 mmol/l Резултатите от изследването на ликвор трябва да се интерпретират много внимателно. Нивата и на глюкозата, и на белтъка могат да бъдат в границите на нормата. При много пациенти с ранен менингококов менингит може да липсва или да е налице слабо изразена плеоцитоза или да доминират лимфоцитите, което да доведе до погрешно отхвърляне на диагнозата. Болните с менингококцемия без менингит нямат характерните промени в ликвора. Оцветяването по Грам и посявката на ликвор и на хемокултура са задължителни при всички случаи със съмнение за менингококов менингит, независимо от наличието или липсата на ликворна плеоцитоза. В определени случаи се налага извършването на образно изследване на главния мозък (CT или MRI): - фебрилитет и/или главоболие с голяма давност - гърчове - фокален неврологичен дефицит - симптоми на повишено вътречерепно налягане При тях е задължително изключването на вътречерепна лезия преди извършване на лумбална пункция, тъй като при отстраняването на ликвор има опасност от вклиняване на мозъка. Образните изследвания не бива да отлагат започването на подходяща антибиотична терапия при съмнение за менингококов менингит. Преди извършването им трябва да се вземе кръв за хемокултура и да се приложи съответното антимикробно средство. При значителна част от преживелите менингокова инфекция има перманентни последствия – най-често ампутации на крайници и загуба на слуха. Лечение При клинично съмнение за менингококова инфекция е задължително приложението на подходящи антибиотици възможно най-бързо след взимане на пробите за изследване. N. meningitidis има добра чувствителност към penicillin или ampicillin, които са медикаментите на избор при документирана менингококова инфекция. Малка част от изолираните щамове в САЩ са с интермедиерна чувствителност към penicillin. В Европа са описани случаи на пеницилинова резистентност сред менингококите, която е медиирана от променени пеницилин-свързващи протеини – механизъм, който се открива и при бета-лактам-резистентните стафилококи. Алтернативните антибиотици при лечение на менингококовите инфекции са ceftriaxone или cefotaxime, а при пациентите с алергия към пеницилини и цефалоспорини - chloramphenicol. Емпиричната антибиотична терапия трябва да бъде насочена срещу всички подозирани патогени, включително и Neisseria meningitidis. При лечението на предполагаем бактериален сепсис, със или без менингит, антибиотичната терапия трябва да бъде насочена и спрямо други патогени, като пеницилин-резистентни Streptococcus pneumoniae. Болните с менингококова инфекция изискват и поддържащо лечение на усложненията – септичен шок, дисеминирана интраваскуларна коагулация (DIC) и остър респираторен дистрес синдром (ARDS). Ползата от приложението на кортикостероиди е доказана при възрастните с пневмококов менингит и при децата с менингит, причинен от H.influenzae тип b (Hib), но ролята на тази група медикаменти при пациентите с менингококов менингит не е уточнена. Тъй като трансмисията на спорадичните случаи на менингококова инфекция по контактно-битов път е около 1 на 250 (0.4%), което е до 800 пъти по-висока честота в сравнение с предаването в общата популация, се налага провеждането на своевременна хемопрофилактика при застрашените индивиди. Тя трябва да започне възможно най-скоро, като ползата от нея е минимална, ако са изминали 14 дни от контакта с болен. Едва при 0.4% от провелите такава профилактика настъпва заболяване. Има няколко режима на хемопрофилактика за превенция на вторично предаване на инфекцията (Tаблица 3). Тези антибиотици намаляват фарингеалното носителство на N.meningitidis с 90-95%. Наскоро бяха докладвани щамове, резистентни на ciprofloxacin. Те са изолирани от болници в САЩ (Северна Дакота, Минесота и Калифорния). Освен спорадичните случаи, продължават да възникват и взривове от менингококови инфекции. През 90-те години на миналия век имаше увеличение на тяхната честота. От средата на 1994 до средата на 2002 година, са документирани 76 такива взривове само в САЩ. Повечето от тях са причинени от щамове от серогрупа C, а някои – от серогрупи B или Y. Приложението на ваксини по време на епидемия не премахва нуждата от антибиотична хемопрофилактика, тъй като са необходими поне една-две седмици, докато имунизираните развият протективен имунитет. Епидемиология От края на Втората световна война насам, честотата на менингококовите инфекции в САЩ варира между 0.5 и 1.5 случая на 100 000 население. Най-скорошният пик бе в средата на 90-те години на миналия век. Оттогава честотата е намаляла до 0.35 случая на 100 000 през 2007, с понижен брой на заболяванията, предизвикани от серогрупи B, С и Y. Важно е да се отбележи, че този спад е започнал още преди въвеждането на менингококовата ваксина в имунизационния календар на САЩ и е продължил по-дълго от предишните такива. Причините за това не са уточнени – предполага се, че определена роля има популационният имунитет и промяна в рисковите фактори за придобиване на инфекция. В България всяка година между 25 и 50 души заболяват от менингококова инфекция. Когато менингококовата инфекция протече като менингококов менингит, умират до 15 болни. Многобройни са рисковите фактори за инвазивно менингококово заболяване. Най-важният от тях е възрастта. Липсата на серумни бактерицидни антитела е асоциирана с голяма вероятност за инвазивна инфекция. Други фактори, увеличаващи риска за заболяване, са: - настояща инфекция на горните дихателни пътища, включително грип - пренаселеността, която улеснява трансмисията на N.meningitidis - тесният битов контакт с болен с менингококова инфекция - поведенческите фактори, благоприятстващи възникването както на менингококово носителство, така и на заболяване, са активно и пасивно тютюнопушене, посещение на барове, университетско общежитие и целуването… Менингококови серогрупи Епидемиологията на менингококовите заболявания зависи от типа на полизахаридната капсула, която се използва при определяне на серогрупата. Вирулентните щамове имат капсула, която им придава свойството инвазивност. От 13 различни серогрупи, само шест причиняват заболяване в световен мащаб: A, B, C, X, Y и W-135, като пет от тях – А, C, Y и W-135, са причина да 99% от случаите на инвазивна инфекция. Менингококите от серогрупа A се срещат предимно на юг от пустинята Сахара в Африка, където предизвикват големи епидемии. Тези от серогрупа B са отговорни за значителна част от ендемичните менингококови заболявания в Eвропа, включително и в България, Австралия, Канада, САЩ (до 80% от менингококовите инфекции), както и за продължителни епидемии. Капсулният полизахарид на серогрупа B е слабо имуногенен при хората. По неясни причини се отчита спад на честотата на предизвиканите от него инфекции през последните години, въпреки че до настоящия момент не е регистрирана ефективна ваксина срямо серогрупа В. N. meningitidis серогрупа C често причинява взривове, а понякога – и епидемии. Серогрупа W-135 е отговорна за малка част от менингококовите инфекции. Миркоорганизмите от серогрупа X се срещат предимно в Африка, а серогрупа Y – предимно в САЩ. В България също са описани случаи на менингит и сепсис, причинени от серогрупа Y. Последната засяга всички възрастови групи, но е по-честа при възраст>65 години, като се асоциира предимно с пневмония, но може да причини всеки един от описаните менингококови синдроми. Изменчивост на менингококите Менингококите са способни да променят фенотипните си характеристика, включително антигенния си профил (capsular switching) или резистентността си към антибиотици. В основата на тези промени е хоризонталният трансфер на гени. Менингококови ваксини В България е регистрирана менингококовата инактивирана полизахаридна ваксина А+С (съдържа полизахарид на N. meningitidis група А и С) на Sanofi-Pasteur. Тази ваксина осигурява активна профилактика срещу инвазивни инфекции, причинени от менингококи серогрупа А и серогрупа С (двувалентна), при деца над двегодишна възраст, юноши и възрастни. Тя не стимулира защитата срещу менингококи група В или други серогрупи на N. meningitidis (или други микроорганизми, причиняващи менингити, като H. influenzae тип b, S. pneumomiae…). За серогрупа А: в случай на епидемия или риск от епидемия – ваксината може да се приложи и при деца над 6-месечна възраст, ако е необходима имунна протекция срещу менингит, причинен от серогрупа А. За серогрупа С: за предпочитане е да се използва полизахаридна менингококова С ваксина (конюгирана) при деца под двегодишна възраст. Такава едновалентна (конюгирана с тетаничен анатоксин) ваксина е NeisVac-C на Baxter (www.medicine.bg/public/listovka/33231d.pdf), която е разрешена да се прилага при кърмачета от 2-месечна възраст (три дози), деца, юноши и възрастни (една доза). NeisVac-C се очаква в аптечната мрежа в България през 2010 година. В Европейския съюз (ЕС) е регистрирана и четиривалентата инактивирана полизахаридна ваксина ACWY Vax на GlaxoSmithKline. Тя осигурява активна профилактика срещу инвазивни инфекции (менингит и септицемия), причинени от менингококи серогрупи А, С, W-135 и Y. Предназначена е за прилагане при деца над две години, юноши и възрастни. Ваксината Menactra (Meningococcal A, C, W-135, Y Polysaccharide Diphtheria Toxoid Conjugate Vaccine) на Sanofi-Pasteur (www.menactra.com/health-care-professionals) е разрешена да се използва в САЩ при хора на възраст от две* до 55 години за активна имунизация срещу инвазивна менингококова инфекция, причинена от N. meningitidis серогрупи A, C, Y и W-135. Тя е единствената налична в момента четиривалентна конюгирана менинкококова ваксина. Все още няма разрешение от ЕМЕА за употреба в ЕС (ЗВ). * Комитетът по имунизационни практики (Advisory Committee on Immunization Practices - ACIP) в САЩ реши през 2008 година да отмени рутинната имунизация с четиривалентната конюгирана менингококова ваксина (MCV4) Menactra на деца на възраст между две и 10 години, освен в случаите с висок риск. При децата на възраст между две и 10 години - случаите с висок риск, при които е показана активната имунизация, са: живеещи в ендемични райони, в условията на епидемични взривове, с имунодефицитни състояния, с анатомична или функционална аспления. ACIP продължава да препоръчва включването на менингококовата ваксина в имунизационната схема при всички подрастващи на възраст между 11-18 години, както и при рискови индивиди между две и 55 години. При HIV-позитивни пациенти, решението за провеждане на имунизация с менингококовата конюгирана ваксина се основава на клинична оценка на състоянието от лекуващия специалист. Използван източник: 1. Harrison L. Meningococcal disease in children: recognizing the impact, optimizing prevention and treatment. Medscape 2009 http://cme.medscape.com/viewarticle/706521_print