Ефективността на рrasugrel не зависи от активността на CYP2C19



01/02/2010

Клиничният отговор към prasugrel (Efient на Eli Lilly)* не зависи от носителството на алели за намалена активност на ензима CYP2C19 за разлика от clopidogrel, показаха резултатите от проучване, публикувани в списание Circulation (1).

Антитромбоцитните средства clopidogrel и prasugrel са пролекарства, поради което се нуждаят от биотрансформация в активни метаболити от цитохром P450 (CYP)** ензимите.

Сред лекуваните с clopidogrel пациенти – носителите на алели за намалена функция на CYP2C19 (около 30% от хората от европеидната раса) имат значимо по-ниски нива на активен метаболит в кръвта, понижена тромбоцитна инхибиция и по-висок риск за сърдечносъдови инциденти, включително стент-тромбози.

Авторите на настоящото проучване са изследвали взаимовръзката между функционалните варианти на гените CYP, плазмените концентрации на активния лекарствен метаболит и тромбоцитната инхибиция при 238 здрави хора след прием на prasugrel.

След това, те са изследвали взаимовръзката между същите генетични варианти на CYP и сърдечносъдовите крайни резултати при 1466 пациенти с остри коронарни синдроми (ОКС), получили лечение с prasugrel по време на проучването TRITON–TIMI 38***.

При здравите индивиди не е било установено значимо намаление на фармакокинетичния или фармакодинамичния отговор към prasugrel в зависимост от носителството на най-малко един алел за намалена функция на изследваните гени CYP (CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6, CYP3A5 и CYP1A2).

Сходно на тези резултати, при лекуваните с prasugrel пациенти с ОКС също не е била установена значима връзка между въпросния генотип CYP и риска за сърдечносъдова смърт, миокарден инфаркт или инсулт.

Често срещани функционални генетични варианти на CYP не оказват влияние върху нивата на активния метаболит на prasugrel**** и съответно – върху инхибицията на тромбоцитната агрегация или честототата на сърдечносъдовите инциденти при лекуваните с prasugrel пациенти, е основният извод от това проучване.

Тези фармакогенетични резултати се различават от наблюденията при clopidogrel, което може поне частично да обясни различните фармакологични и клинични отговори към двата тромбоцитни антиагреганта.

Проучването TRITON-TIMI 38 показа, че носителството на алели за намалена функция на CYP2C19 понижава фармакокинетичния и фармакодинамичния отговор към clopidogrel с приблизително една четвърт до една трета, което увеличава с около 50% честотата на сърдечносъдова смърт, МИ и инсулт и води до три пъти по-чести стент-тромбози.

Биотрансформацията на пролекарството prasugrel в активен лекарствен метаболит зависи от активността на CYP3А4 и CYP2В6. Все още не е установено дали носителството на алели за променена активност на тези ензими не определя по-високия риск за кървене, наблюдаван в TRITON-TIMI 38 при някои пациенти, получавали терапия prasugrel. (ЗВ)

* рrasugrel (Efient в Европейския съюз и Effient в САЩ) на Eli Lilly е трета генерация тиенопиридин, който предизвиква висока степен на тромбоцитна инхибиция, дори при пациенти, преценени като резистентни на clopidogrel (http://newsroom.lilly.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=366955). Медикаментът осъществява своя ефект след свързване с P2Y12 рецепторите на тромбоцитите.

Efient е одобрен от ЕMEA за приложение в комбинация с Aspirin с цел превенция на атеротромботичните събития при пациенти с OKС, подложени на PCI (www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Efient/H-984-en1.pdf). През февруари 2009 Европейската комисия разреши неговата продажба в страните от ЕС.

** Биотрансформацията на лекарствата (реакции на окисление, редукция, хидролиза) в черния дроб се осъществява под каталитичното действие на ензимната цитохром P450 (CYP) система, която включва хем–съдържащи протеини, локализирани в мембраните на гладкия ендоплазматичен ретикулум в хепатоцитите.

Те са класифицират във фамилии и субфамилии, в зависимост от степента на сходство в аминокиселинната последователност, формираща белтъчната част на ензима. Фамилиите се обозначават с арабски цифри (CYP2), субфамилиите с главна буква (CYP2С), а всеки отделен изоензим или неговият ген – също с арабска цифра (CYP2С9).

*** Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel–Thrombolysis in Myocardial Infarction 38 trial

**** Плазмените концентрации на активните метаболити на prasugrel са измерени чрез течна хроматография с мас спектрометрия. Фармакодинамичният отговор, определен чрез светлинна трансмисионна агрегометрия, е представен като абсолютното намаление на тромбоцитната агрегация от изходните й стойности.

За допълнителна информация:

Медицинска база Dанни http://mbd.protos.bg

Prasugrel или clopidogrel при остри коронарни синдроми? МD 2008, бр. 1/февруари

Антитромботична терапия при STEMI. Кардио D 2008, бр. 2

Prasugrel – одобрен в Европа. МD 2009, бр. 2/март

Prasugrel – по-ефективен от clopidogrel при пациенти със STEMI. МD 2009, бр. 4/юни

Използван източник:

1. Mega J., Close S., Wiviott S. et al. Cytochrome P450 genetic polymorphisms and the response to prasugrel. Circulation 2009;119:2553-2560 http://circ.ahajournals.org