Атипичен HUS и дефекти на тромбомодулина



01/02/2010

Мутации на гена за тромбомодулин вероятно допринасят за развитието на атипичен хемолитико-уремичен синдром (HUS) според статия, публикувана в списание New England Journal of Medicine (1).

Иденитифицирани са шест missense мутации на гена, кодиращ тромбомодулина, при седем пациенти с атипичен HUS без родствена връзка помежду си, което е 4.6% от изследваните 152 случаи.

Тъй като не при всички носители на гена се изявява заболяването, се смята, че мутацията на един алел, сама по себе си, не е достатъчна, за да причини атипичен HUS. Вероятно са необходими допълнителни фактории – от страна на околната среда, генетични или епигенетични.

HUS е една от тромботичните микроангиопатии, заедно с тромботичната тромбоцитопенична пурпура и прееклампсията. Синдромът е една от най-честите причини за остра бъбречна недостатъчност при децата – състояние, което изисква хемодиализа при 50-75% от болните.

Хемолитико-уремичният синдром включва триадата: микроангиопатична хемолитична анемия, тромбоцитопения и бъбречна недостатъчност.

85% oт случаите с HUS се определят като „типични”. Те се предшестват от диария, причинена от щамове Escherichia coli 3-5, продуциращи Shigalike токсини, които имат проинфламаторен и протромботичен ефект върху съдовия ендотел.

За повечето пациенти изходът от заболяването е благоприятен, но при около 25% има остатъчна бъбречна дисфункция.

По-рядко срещаният „атипичен” HUS не е асоцииран с токсин-образуващи бактерии; може да бъде фамилен или спорадичен; често рецидивира и почти винаги има агресивен ход.

Терминална бъбречна недостатъчност се развива при 50% от децата с тази форма на заболяването, а при 25% настъпва летален изход. Приблизително половината от пациентите с атипичен HUS имат мутации на гените, регулиращи системата на комплемента.

В in vitro условия, тромбомодулинът се свързва към C3b и фактор H (CFH) и осъществява негативна регулация на комплемента, като ускорява медиираната от фактор I инактивация на C3b в присъствието на кофактори, CFH или C4b.

Чрез стимулация на плазмената прокарбоксипептидаза B, тромбомодулинът ускорява инактивацията на анафилатоксините C3a и C5a.

При около 5% от пациентите с атипична форма на хемолитико-уремичния синдром има мутации на гена за тромбомодулина, водещи до понижен капацитет за инактивация на C3b и активация на прокарбоксипептидаза, като така са по-малко протектирани от активирания комплемент.

Установена е връзка между атипичния HUS и неконтролирана активация на комплемента. Около половината от пациентите имат хетерозиготна мутация, водеща до загуба на функция на гените, кодиращи алтернативния път на системата на комплемента: фактор H (CFH), фактор I (CFI), мембранен кофакторен протеин (MCP), CFH-свързани протеини (CFHR) и C4b свързващ протеин (C4bBP).

Въпреки напредъка в изучаването на патогенезата на атипичния HUS, все още липсва ефективно лечение и при повечето болни се стига до терминална бъбречна недостатъчност и диализа.

Тъй като тромбомодулинът едновременно потиска системата на комплемента и тази на коагулацията, неговото приложение би могло да бъде от полза при някои пациенти с атипичен хемолитико-уремичен синдром.

Ефикасността и безопасността на рекомбинантния тромбомодулин при дисеминирана вътресъдова коагулация бяха демонстрирани във фаза 3 клинично проучване. (ЗВ)

Използван източник:

1. Delvaeye M., Noris M., Vriese A. Thrombomodulin mutations in atypical hemolytic–uremic syndrome. N Engl J Med 2009;361:345-357 http://content.nejm.org