Антибиотици и тяхното приложение в клиничната практика



01/02/2010
В идеалния случай антибиотичната терапия се определя чрез изолиране на даден микроорганизъм и определянето на антибиотичната му чувствителност. Получаването на тези данни обикновено не е възможно при остри състояния на пациенти в спешните отделения, което налага в повечето случаи започване на емпирична терапия, която може да бъде животоспасяваща. Изборът на антибактериално средство винаги трябва да се основава на най-вероятните причинители за дадени инфекциозни заболявания, като често е необходимо прилагането на повече от един антибиотичен режим за определен болестен процес (1, 2). Скоро след въвеждането на мощните широкоспектърни антибиотици, развитието на резистентни щамове се превърна в един от основните проблеми на интензивното лечение. Разработването на нови медикаменти не води до решаването му, тъй като природата е осигурила на микроорганизмите високоефективни механизми за противодействие. Най-честите резистентни микроорганизми, изолирани в спешните отделения, са methicillin-резистентните Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycin-резистентните ентерококи (VRE) и мултирезистентните грам негативни патогени (Escherichia coli, Klebsiella species, Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa). Широкоспектърните антибиотици (например бета-лактамни антибиотици, второ и трето поколение цефалоспорини, imipenem) обикновено се прилагат като емпирично лечение на потенциално животозастрашаващи бактериални инфекции с неизвестен произход. По-новите генерации флуорохинолони бяха въведени като мощни широкоспектърни антибиотици. Levofloxacin, moxifloxacin и gatifloxacin са одобрени от ЕМЕА и FDA за стационарно и амбулаторно приложение за лечение на остра бактериална екзацербация на хроничен бронхит, вътреболнична и придобита в обществото пневмонии, инфекции на кожата и меките тъкани, инфектирано диабетно стъпало, инфекции на костите и ставите и инфекции на уринарния тракт. Тези нови средства се отличават от по-старите флуорохинолони по активността си срещу грам-положителните бактерии (пеницилин-резистентни S. pneumoniae и S. аureus), грам-отрицателните бактерии и анаероби. При повечето състояния, еднократната дневна доза постига равни серумни нива при перорално или венозно въвеждане. Поради развитието на резистентни щамове при масовата употреба на широкоспектърните антибиотици, по-новите флуорохинолони трябва да бъдат прилагани като втора линия терапия, когато традиционните антибиотици са противопоказани или не са дали нужните резултати. Резултати от проучвания показаха, че при неправилно подбрана антибиотична терапия, рискът за фатален изход е с 60% по-висок отколкото при болни, при които лечението е било адекватно. Това е от особена важност като се има предвид, че началното антибиотично лечение се избира емпирично, без необходима обосновка от микробиологична култура. Забавянето на терапията, от друга страна, е в пряка връзка с увеличената смъртност. Сепсис, причинен от Грам-негативни микроорганизми се свързва с висока честота на заболеваемост и смъртност в резултат на бактериалните ендотоксини. За лечение на животозастрашаващ сепсис при възрастни се препоръчва използването на поне два антибиотика с добра грам-отрицателна активност като трето поколение цефалоспорини ил и бета-лактам/бета-лактамазни инхибитори (BL/BLI), плюс флуорохинолон или аминогликозид. Пример за такава комбинация е ceftriaxone и gentamicin, или cefmetazole и ciprofloxacin. Бактериален менингит При съмнение за бактериален менингит е необходимо незабавно включване на антибиотична терапия, преди или едновременно с анализа на цереброспиналната течност. За лечение на имунно-компетентни възрастни се препоръчва трето поколение цефалоспорин самостоятелно, а за деца, възрастни хора или имунокомпрометирани пациенти (алкохолна зависимост или бъбречна недостатъчност) - трябва да се добави ampicillin за покриване на Listeria monocytogenes. При случаи в региони с доказани високо устойчиви пневмококи се препоръчва да се добави vancomycin до получаване на културелните резултати. При съмнение за енцефалит, причинен от herpes simplex, особено при новородени, е необходимо емпирично добавянето на acyclovir. Придобита в обществото пневмония За амбулаторно лечение на придобита в обществото пневмония (ПОП, community-acquired pneumonia – CAP) се препоръчват макролиди (clarithromycin или clarithromycin) или тетрациклини (doxycycline), според указанията на Американското гръдно дружество (American Thoracic Society - ATS), Американското дружество за инфекциозни заболявания (Infectious Diseases Society of America - IDSA), както и в Европа. При амбулаторно лечение на пациенти с белодробни или сърдечносъдови съпътстващи заболявания - IDSA препоръчва самостоятелното приложение на флуорохинолони, докато ATS предлага към тази група да се добавя още едно антибактериално средство от групата на бета-лактамните антибиотици. За лечение на САР в стационарни условия се препоръчва прилагането на комбинация от интравенозен цефалоспорин трето поколение (например cefotaxime или ceftriaxone) плюс интравенозен макролид (erythromycin, azithromycin или clarithromycin) или комбинация от интравенозен цефалоспорин трето поколение (cefotaxime или ceftriaxone) плюс интравенозен хинолон от трето поколение (levofloxacin, gatifloxacin или moxifloxacin). При пациенти без съпътстващи заболявания и рискови фактори за грам-отрицателни микроорганизми или лекарствено-резистентни пневмококи, ATS предлага монотерапия с azithromycin интравенозно. IDSA препоръчва във всички схеми за лечение на пациенти в интензивните отделения да се включват бета-лактамни антибиотици. Пациенти с остра некротизираща пневмония трябва да получават vancomycin за покриване на MRSA. И двете организации препоръчват обхващането на седемте най-вероятни патогени, причиняващи САР: S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, S. aureus, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumoniae и Chlamydia pneumoniae. За пациентите със структурно белодробно заболяване и други рискови болни за псевдомонасна инфекция, са необходими най-малко два антипсевдомонасни антибиотици с активност срещу лекарствено-резистентните пневмококи и легионела (BL/BLI плюс ciprofloxacin). Други респираторни инфекции При остри бронхити не се препоръчва прилагането на антибиотици, освен при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) или други подлежащи заболявания. Повечето от тези случаи са с вирусологична генеза. Антибиотично лечение се препоръчва при екзацербация на хроничния бронхит, който се определя като продуктивна кашлица в продължение на три или повече месеца годишно в продължение на две или повече години. Остра екзацербация на хроничен бронхит се определя като усилване на кашлицата с обилна експекторация, диспнея или поява на хрипове. Обикновено липсва повишена температура и рентгенологични данни за пневмония. Препоръките включват прилагането на TMP-SMZ, azithromycin или doxycycline. Освен за стрептококов фарингит, doxycycline или TMP-SMZ са високо ефективни и за други инфекции на дихателни пътища, подобно на широкоспектърните цефалоспорини (cefuroxime, cefadroxil, cefpodoxime, cefaclor), но на значимо по-добра цена. Синуити При острия синуит, симптомите продължават по-малко от четири седмици и включват инфекция на горния респираторен тракт, пурулентна ринорея, постназален дренаж, аносмия, назална конгестия, лицева болка и главоболие, висока температура, кашлица и/или отделяне на гноен секрет. При подостро протичане, оплакванията продължават от един до два месеца. Хронично засягане се приема при сходна симптоматика повече от осем седмици, с варираща тежест, като се регистрират типични отклонения при компютърна томография (КТ) или магнитно резонансно изобразяване (МРИ). Често симптомите не са ясно изразени. Рекурентният синуит се определя като три или повече епизода на остър синуит в рамките на една година, причинени от различен микроорганизъм. Вирусните инфекции и алергичният ринит са най-често срещаните предразполагащи фактори за заболяването, предшествайки бактериалните инфекции със Streptococcus pneumoniae, Haemophillus influenzae и Moraxella catarrhalis. Други възможни патогени са Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, анаероби и гъби. Антибиотичната терапия е метод на избор при острата форма на заболяването, като времето за лечение е от 10 до 14 дни. Поради нарастващата резистентност към penicillin, често се налага използването на алтернативни антибиотици като изборът се базира на предполагаемата ефикасност, странични действия и цена. Amoxicillin е средство на избор, като негова алтернатива е trimethoprim-sulfamethoxazole. Обикновено посоченият срок за терапия е достатъчен, но при по-новите средства той може да бъде и по-кратък. Ако няма подобрение в рамките на три до пет дни, се прибягва до смяна на антибиотика с висока доза amoxicillin-clavulanate, цефалоспорини, макролиди или покриване на анаеробната флора с clindamycin или metronidazole. При рекурентна или хронична форма, в терапията могат да се включат интраназални кортикостероиди, антихистаминови препарати, деконгестанти, муколитици и/или експекторанти. Интравенозните имуноглобулини са показани само при случаи с доказано функционално нарушение на хуморалния имунитет. Otitis media Според препоръките на Американската академия по педиатрия и Американската академия на общопрактикуващите лекари, при деца на възраст над две години с остър оtitis media с умерена по тежест клинична симптоматика, е подходящо поведение на изчакване и активно наблюдение. При болни с оталгия, фебрилитет над 39 градуса и оторея, терапия на първи избор са високите дози amoxicillin, а при неповлияване - amoxicillin-clavulanate или интрамускулно ceftriaxone. Фарингит Симптомите на остър фарингит най-често са причинени от вируси. Въпреки това, за да се предотврати развитието на ревматизъм и неговите усложнения, всяка инфекция причинена от бета-хемолитични стрептококи от група А, трябва да бъде лекувана. Антибиотик на първи избор при тези случаи е рenicillin G benzathine в препоръчителна дозировка 600 000 единици мускулно за пациенти с тегло </=27 kg и 1 200 000 единици за пациенти с тегло над 27 kg. Ако е необходимо прилагането на перорална форма на penicillin, трябва да се знае, че дневната дозировка, приложена двукратно, е ефективна колкото четирикратното й приложение за деня. Пълният 10-дневен курс е необходим за ерадикация на инфекцията. Подходящи алтернативи при пеницилинова алергия са пероралното приложение на erythromycin в продължение на 10 дни или azithromycin през устата по 500 mg еднократно след което по 250 mg дневно за четири дни. Проучвания установиха, че при прилагането на кортикостероиди (dexamethasone, betamethasone, prednisone), в комбинация с антибиотик, се скъсява клиничната продължителност на заболяването. Прилагането на стероиди не се препоръчва при бременни жени, пациенти с HIV или улцерозен фарингит. Инфекции на уринарния тракт При лечение на изявила се за първи път инфекции на уринарния тракт или нечеста инфекция се препоръчват тридневни антибиотични курсове, за които е установено, че са по-ефективни от режимите с еднократна доза и обикновено са еднакво ефективни със 7-дневните курсове, с по-малко странични ефекти и по-добър комплаянс от страна на пациентите. Лечението с еднократен прием има по-голяма честота на терапевтичен неуспех и по-ниска ефективност при недиагностицирани усложняващи фактори като захарен диабет, бременност и анатомични аномалии. За начална терапия на неусложнен остър бактериален цистит се препоръчва тридневен курс с trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP-SMZ), който води до ерадикация над 90%. При резистентност, надвишаваща 15-20%, или при случаи с усложнен цистит, могат да се използват други химиотерапевтици/антибиотици (флуорохинолони или 7-дневен курс с nitrofurantoin). При рекурентни инфекции на уринарния тракт (при 22% от жените с инфекции на пикочните пътища) се препоръчва продължителна профилактика. Подходящи профилактични режими са с nitrofurantoin, norfloxacin, ciprofloxacin, trimethoprim, TMP-SMZ, като на всеки 6-12 месеца трябва да се прави оценка за необходимостта от продължаване на терапията. Вагинални инфекции Лечението на вагинална кандидоза с еднократна доза перорален fluconazole е значително по-евтино и по-ефективно в сравнение с локалните препарати. Трихомониазата и бактериалната вагиноза могат едновременно да бъдат лекувани с еднократен перорален прием на metronidazole. Установено е, че около 5% от изолатите на Trichomonas vaginalis показват резистентност към metronidazole. Tinidazole, от групата на нитромидазолите, е средство наскоро одобрено от FDA за лечението на трихомониазата, което има по-дълъг серумен полуживот и по-добра урогенитална пенетрация от metronidazole. Различаването на тазовата възпалителна болест (ТВБ) от цервицита е важен факт независимо, че патогенните бактериални щамове са сходни. В амбулаторни условия ТВБ не трябва да се лекува с единични перорални дози, а с ceftriaxone интрамускулно плюс doxycycline в продължение на 14 дни. Ако парентералното лечение не е възможно с цефалоспорин и разпространението както и индивидуалния риск за гонореята са ниски, прилагането на флуорохинолони (levofloxacin пер ос 500 mg веднъж дневно или оfloxacin 400 mg в продължение на 14 дни), със или без metronidazole е алтернативен начин на лечение. След последната актуализация на препоръките на CDC за лечение на гонореята, данните за повишаване на честотата на хинолон-резистентните щамове Neisseria gonorrhoeae непрекъснато се увеличават. Независимо, че хинолон-резистентните гонококи се срещат по-често при хомосексуалните, отколкото при хетеросексуалните мъже (23.8% срещу 2.9%), честотата им непрекъснато расте и сред хетеросексуалните индивиди. Това наложи актуализиране на терапията, като според новите указания – флуорохинолоните не трябва да бъдат прилани за лечение на гонорея. Ако не е възможно да се отхвърли хламидиална инфекция, се препоръчва лечение с аzithromycin 1 g еднократно през устата или doxycyclin 2x100 mg за седем дни. Всички сексуални партньори на пациента трябва да бъдат изследвани и лекувани за гонорейна и трихомониазна инфекция, ако е имало полов контакт до 60 дни преди диагностицирането на заразения пациент. Сифилисът е заболяване, причинено от Treponema pallidum. Ако не се лекува, инфекцията преминава последователно през различни стадии, през които симптомите му наподобяват тези на други заболявания, което затруднява поставянето на диагнозата. Установена е тясна връзка между сифилиса и HIV. Penicillin G benzathine все още е средство на първа линия за лечение на това заболяване, като при алергия към медикамента, алтернативни средства са doxycycline, tetracycline и ceftriaxone. Кожни неусложнени инфекции Като средство на избор се препоръчва сephalexin, който може да се дозира два или три пъти дневно, вместо традиционните четири приема. Алтернативни средства са dicloxacillin, TMP-SMZ и doxycycline. HIV Като най-честа причина за пневмония сред всички HIV-позитивни лица се посочва придобитата бактериална пневмония в обществото. Въпреки това е необходимо обсъждането на други патогени като причинители поради относителната имунокомпроментираност при тези пациенти, особено при болните с намален брой на CD4+ клетките. Белодробната туберкулоза (TB), кокцидиоидомикоза, както и други инфекции се развиват атипично при тези пациенти. При болните със CD4+ под 200/mm3, които не са получавали профилактика, е необходимо прилагането на trimethoprim/sulfamethoxazole интравенозно за предотвратяване на пневмония, причинена от Pneumocystis carinii. (КП) Изводи за клиничната практика: - Staphylococcus aureus е водещ причинител на вътреболнични и придобити в обществото инфекции - Methicillin-resistant S. aureus са разпространени повсеместно - Регистрират се нови високорезистентни щамове като vancomycin-резистентни S. Aureus - Нови антибиотици като linezolid, daptomycin и tigecycline бяха успешно въведни в клиничната практика - Други нови антибиотици от различни класове като гликопептиди, цефалоспорини и флуорохинолони са в последен етап на клинични изпитвания - Проблемите, свързани с антибактериалната резистентност, включват разработването на нови класове антибиотици; търсене на нови механизми за действие на антибиотиците; разработване на нови терапевтични алтернативи като ваксини; подобряване на диагностичните методи и спазване на стриктни профилактични мерки. Използвани източници: 1. Hiller K., Li J. Antibiotics - a review of ED use. eMedicine; Emergency Medicine 2009 http://emedicine.medscape.com/article/810704-print 2. www.remotemedicine.org/Paths/antibiotic.pdf