Съвременни препоръки за приложение на methotrexate при RA



01/12/2009
Десет препоръки за приложение на methotrexate* (MTX) при ревматоиден артрит (RA) са публикувани в списание Annals of the Rheumatic Diseases (1). Препоръките са подкрепени от 751 ревматолози от 17 държави, участващи в проекта 3Е (Evidence, Expertise, Exchange), проведен през 2007–2008 година. Базирани са на доказателства и са предназначени за клиничната практика. Техните автори са извършили системен преглед на базите данни Medline, Embase, Cochrane Library и абстрактите от срещите на American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism за периода 2005–2007 година. Идентифицирани са общо 16 979 заглавия, от които 304 статии са включени в системния анализ. Всички предложения, дадени по време на дискусиите на три етапа, са обобщени в 10 точки. Степента на съгласие между специалистите е определeна чрез десетобална скала (1 - няма съгласие; 10 - пълно съгласие). Средното ниво на съгласие сред ревматолозите е 8.1 (от 7.4 до 8.8) точки. Потенциалният клиничен ефект на препоръките е оценен чрез три вида изявления на ревматолозите: „тази препоръка ще промени моята практика”, „тази препоръка няма да промени моята практика, тъй като вече я прилагам”, „тази препоръка няма да промени моята практика, тъй като не желая промяна в тази насока”. Препоръка 1 Преди започването на лечение с MTX са необходими: клинична оценка на рисковите фактори за токсичност (включително прием на алкохол); изследване на: аспартат аминотрансфераза (ASАT), аланин аминотрансфераза (ALАT), албумин, креатинин, пълна кръвна картина, кръвна глюкоза на гладно, липиден профил, тест за бременност, серология за HIV, хепатит B/C, както и рентгенография на бял дроб (извършена в рамките на последната година). Изчисленият клирънс на креатинина под 79 ml/min увеличва белодробната токсичност на MTX, а хипоалбуминемията е асоциирана с тромбоцитопения, чернодробна и пулмонална токсичност. Освен това, наличието на патологична находка на рентгенографията предсказва развитието на метотрексат-индуциран пулмонит. Застрашени от чернодробно увреждане са пациентите със затлъстяване, диабет и вирусен или алкохолен хепатит. Най-честите противопоказания за прием на MTX, които се съобщават в рандомизирани клинични проучвания върху RA от последните 15 години, са: - тежко бъбречно заболяване - чернодробни нарушения - левкоцити <3.0 х 10 на 9 степен /l - тромбоцити <100 х 10 на 9 степен /l - възраст >70 години - бременност или несигурна контрацепция - анамнеза за злоупотреба с алкохол или наркотични вещества - остра или хронична инфекция - белодробно заболяване Препоръка 2 Пероралният прием на methotrexate се започва в доза 10–15 mg/седмица като се увеличава с 5 mg на всеки две до четири седмици до доза 20–30 mg/седмица, в зависимост от клиничния отговор и поносимостта. Парентералното приложение влиза в съображение в случаите с недостатъчен клиничен отговор или при нетолериране на пероралния прием. Резултатите от три рандомизирани клинични проучвания, сравняващи различните дозировки на пероралния MTX, показват дозозависима ефикасност и токсичност: - В сравнение с начална доза от 15 mg/седмица, тази от 25 mg/седмица е по-ефективна, но с по-изразени гастроинтестинални странични ефекти - Начални дози от 12.5–20 mg/седмица са с по-добра клинична ефективност, без по-висока токсичност, спрямо дозите от 5–10 mg/седмица - Бързото увеличаване на дозата с 5 mg/месец до 25–30 mg/седмица е по-ефективно, но с повече странични действия, в сравнение с бавното повишаване с 5 mg/3 месеца. По отношение на оптималния път на приложение на медикамента, ретроспективни изследвания сочат по-добър ефект и по-слабо изразена гастроинтестинална токсичност при парентералното приложение, отколкото при пероралното, което може да се обясни с по-голямата бионаличност на парентералната форма. Единственото рандомизирано клинично проучване, сравняващо 15 mg/седмица подкожно приложен MTX с перорален прием, показва по-добър клиничен отговор в първия случай, но за сметка на повече случаи на прекратяване на лечението поради токсичност. За отбелязване е, че при пациентите с RA, които не отговарят на methotrexate 15–20 mg/седмица плюс други модифициращи болестта антиревматични средства (DMARD), нито преминаването към 15 mg/седмица интрамускулно, нито последващото увеличение на дозата води до подобрена ефикасност. Препоръка 3 Препоръчва се приемът на поне 5 mg фолиева киселина на седмица по време на лечението с MTX. По-високите дoзи на МТХ изискват повишаване на дозата и на витамина. Но клиничният опит показва, че добавянето на прекалено големи количества фолиева киселина би могло да доведе до загуба на ефективност на терапията (2). Мета-анализ на девет проучвания, включващи 788 пациенти с RA, показва, че добавянето на фолиева киселина намалява гастроинтестиналната и чернодробната токсичност на methotrexate, без да понижава ефикасността. В четири от изследванията дозата на фолиевата киселина е 7–35 mg/седмица и е отчетена сигнификантна редукция на гастроинтестиналните странични ефекти (OR 0.42), а в едно проучване тя е 5 mg/седмица и ефектът не е значим. Препоръка 4 При започване на лечение с MTX или при увеличение на дозата, е необходимо да се изследват ALАT със или без ASАT, креатинин и пълна кръвна картина на всеки месец или месец и половина, докато се достигне необходимата доза, както и на всеки един до три месеца след това. При всеки преглед на пациента трябва да се извършва клинична оценка за странични действия и рискови фактори. Препоръка 5 Лечението с MTX трябва да се прекрати при установяване на увеличено повече от три пъти над горната граница на нормата съотношение ALАT/ASАT, но може да бъде възобновено в по-ниска доза след нормализиране на чернодробните ензими. При персистиране на повишението след прекратяване на лечението, са показани по-нататъшни диагностични изследвания. Ако нивата на ALАT/ASАT се задържат до три пъти над горната граница на нормата, дозата на MTX трябва да се адаптира. Препоръка 6 Поради приемливия си профил на безопасност, methotrexate е подходящ за дългосрочна употреба. Пациентите с RA, които са на лечение с MTX, имат по-ниска смъртност в сравнение с болните без такава терапия (23/1000 срещу 26.7/1000 пациент-години) и понижена сърдечносъдова смъртност (HR 0.3), показват резултатите от шестгодишно проспективно изследване. Oсвен това, две случай-контрола проучвания, показаха, че медикаментът не е рисков фактор и дори понижава риска за сърдечносъдови заболявания. MTX потиска възпалението и има директен атеропротективен ефект. В сравнение с другите DMARD (антиревматични средства) приемът на methotrexate по-рядко се преустановява поради странични ефекти. Изключение прави само hydroxychloroquine. Най-често срещаните изяви на токсичност са гастроинтестинални събития и повишени чернодробни ензими, но рискът за тежка фиброза и цироза е нисък. Продължителната употреба на MTX не е асоциирана с повишена честота на сериозни инфекции (HR 0.91), включително и herpes zoster (HR 1.0). Пет случай-контрола изследвания допускат, че methotrexate вероятно е свързан с Epstein–Barr virus-индуцирано лимфопролиферативно заболяване, което регресира след преустановяване на приема на препарата. Препоръка 7 При болни, които не са приемали DMARD, съотношението ефикасност/токсичност е повече в полза на монотерапията с MTX, отколкото на комбинирането му с други базисни антиревматични средства. При недостатъчен ефект от монотерапията се преминава на комбинирано лечение. Резултатите от мета-анализ на 20 рандомизирани клинични проучвания, сравняващи ефекта на монотерапията с methotrexate с комбинираната терапия при RA (с изключение на комбинациите с кортикостероиди или биологични агенти), показват, че втората е по-ефективна главно в случаите с незадоволителен отговор към MTX. Препоръка 8 Methotrexate позволява „спестяване” на лечението с кортикостероиди и се препоръчва при гигантоклетъчен артериит и при polymyalgia rheumatica, а също така може да се прилага при болни със системен лупус еритематодес (SLE) или дерматомиозит (DM). Резултатите от един мета-анализ, оценяващ ефекта на methotrexate 7.5–17.5 mg/седмица с плацебо при пациенти с гигантоклетъчен артериит, получаващи високи дози prednisone, показват: по-висока честота на прекратяване на лечението с кортикостероида (HR 2.84), сигнификантно по-ниска кумулативна стероидна доза и по-малко релапси след една година терапия с MTX. Подобен ефект е отчетен и при polymyalgia rheumatica, SLE и DM. Пpeпоръка 9 Methotrexate може безопасно да се продължи в периоперативния период при пациенти с RA, подложени на планови ортопедични интервенции. Препоръка 10 MTX не трябва да се прилага и при мъже, и при жени поне три месеца преди планиране на бременност и е противопоказан по време на бременност и кърмене. Мета-анализът разглежда и 101 бременности, изложени на methotrexate по време на самата бременност (n=92) или преди зачеването (n=9). Съобщава се за 18 индуцирани аборта; 20 (24%) случая на неизносване на бременността, пет (6%) вродени малформации и 62 (75%) живородени деца. MTX се смята за ключово лекарство сред базисните антиревматични медикаменти и в цял свят е признат като средство на първи избор при лечението на RA. Той подобрява признаците и симптомите на RA, повлиява активността на заболяването и ставната функция в степен, сходна с блокерите на туморния некротичен фактор (TNF), но в сравнение с тази група медикаменти потиска рентгенологичната прогресия в по-малка степен. Клиничният опит с него е повече от 20 години. Неговата фармакодинамика и фармакокинетика все още не са напълно изяснени. Предполагаемите механизми на действие на MTX са: - понижение на клетъчната пролиферация - увеличена апоптоза на T-клетките - повишено освобождаване на ендогенен аденозин - промяна в експресията на клетъчните адхезионни молекули - повлияване на продукцията на цитокини, хуморалния отговор, костното образуване Проучвания показаха, че клиничната ефикасност и интрацелуларната концентрация на MTX в еритроцитите са взаимосвързани. Измерването на тези концентрации има значение за предсказване на отговора към лечението, като те се повижават непосредствено след започване на терапията. Въпреки че в продуктовата характеристика на MTX се препоръчва избягване на алкохол, резултатите от наскоро проведено проучване показаха, че приемът на алкохол по време на лечение с MTX не повлиява нивата на аланин аминотрансферазата (ALAT). Проведено в Австралия изследване, включващо 459 пациенти с RA, лекувани с MTX, показа в сравнение с общата популация 1.5 пъти по-висок риск за злокачествено заболяване: - три пъти по-висок риск за меланом - пет пъти по-висок риск за не-Ходжкинов лимфом - три пъти по-висок риск за белодробен карцином. Тъй като това е австралийско изследване, влиянието на слънчевата експозиция (твърде силно там) върху честотата на меланома подлежи на дискусия. Неясна е и връзката между тютюнопушенето и белодробния карцином при RA. Пациентите с ревматоиден артрит има повишен риск за левкемия, не-Ходжкинов лимфом, белодробен карцином. Това е свързано с възрастта, голямата давност на заболяването, приемът и на други цитотоксични медикаменти, освен MTX. Интензивното лечение с methotrexate може да е от полза при ранна фаза на ревматоиден артрит въпреки по-високата честота, но не и по-голямата тежест, на странични явления в сравнение с конвенционалното лечение, показаха резултатите от проучване, публикувани в списание Annals of the Rheumatic Diseases (3). В изследването CAMERA (Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis) е включена кохорта от пациенти с RA, като повечето болни от групата на интензивно лечение с MTX са постигнали поне един епизод на ремисия в сравнение с тези на конвенционално лечение. И при двете групи дозата на медикамента е увеличена до 30 mg/седмица при необходимост, а ако не е постигнат очакваният ефект - е добавен cyclosporinе. Фолиева киселина в доза 0.5 mg/ден е изписана на всички пациенти. 11% от участниците в групата на интензивно лечение и 6% от тези на конвенционална терапия са прекратили участието си поради нежелани лекарствени реакции. Такива са регистрирани при 95% от пациентите в първата група и 90% от втората. Предиктори за по-изразени странични ефекти на MTX са по-високият индекс на телесна маса (BMI), повишените нива на чернодробни ензими и понижената бъбречна функция. (ЗВ) Използвани източници: 1. Visser K., Katchamart W., Loza. E. et al. Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann Rheum Dis 2009;68:1086-1093 http://ard.bmj.com 2. Visser K., van der Heijde D. Optimal dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Ann Rheum Dis 2009;68:1094-1099 3. Verstappen S., Bakker M., van der Veen M. et al. Adverse events and factors associated with toxicity in patients with early rheumatoid arthritis treated with methotrexate tight control therapy (the CAMERA study). Ann Rheum Dis 2009; doi:10.1136/ard.2008.106617