Кървене от горния отдел на стомашно-чревния тракт, индуцирано от НСПВС – реалности и предизвикателства



01/12/2009

Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са едни от най-често употребяваните медикаменти в световен мащаб. Само в САЩ годишно се изписват над 70 милиона рецепти за НСПВС.

Показанията за изписване на НСПВС са широки: облекчаване на болката и контрол на възпалението при остеоартрит, ревматоиден артрит и други артрити; при стоматологични или ортопедични интервенции; прекомерно физическо натоварване; първична дисменорея или аднексит; мигренозен пристъп; болезнени синдроми на гръбначния стълб; онкологични заболявания; химиопрофилактика на някои злокачествени заболявания; при първична и вторична профилактика на сърдечносъдови заболявания.

От една страна нарастват показанията за употреба на НСПВС – около 70% от пациентите над 65-годишна възраст в САЩ приемат НСПВС поне един път седмично, 34% вземат ацетилсалицилова киселина (ACK, acetylsalicylic acid – ASA) всекидневно като антиагрегант.

От друга страна растат и разходите за здравни грижи, свързани с усложненията от горните отдели на гастроинтестиналния тракт при прием на НСПВС, като само за САЩ вече са надхвърлили $5.7 милиарда годишно.

Токсичността на НСПВС е на 15-то място, веднага след СПИН, като причина за смърт в САЩ, отговорна е за 107 000 хоспитализации и 16 500 смъртни случая годишно, което дава основание да бъде наречена „тихата епидемия”.

Всички НСПВС имат обезболяващо, антипиретично, противовъзпалително, антиексудативно действие, като потискат миграцията на неутрофилните левкоцити в огнищата на възпаление и агрегацията на тромбоцити.

Успоредно с тези полезни ефекти НСПВС предизвикат и множество странични нежелани лекарствени реакции: стомашно-чревни, бъбречна, чернодробна, ЦНС и костно-мозъчна токсичност.

Съществено клинично значение имат пораженията върху стомашно-чревния тракт. НСПВС го увреждат чрез локално въздействие и чрез системен ефект, като намаляват синтеза на простагландини.

Локалното увреждане на стомашната лигавица е свързано с натрупването на НСПВС в епителните клетки и способността им да намаляват хидрофобността на мукозната покривка на стомаха, да редуцират синтеза на фосфолипиди и някои компоненти на мукуса, да разграждат гликопротеините от повърхностния слой на стомашната мукоза и така да възпрепятстват епителизирането на язвения дефект.

При разграждането си ацетилсалициловата киселина отделя протони, които потискат функцията на митохондриите, улесняват освобождаването на лизозими и довежда до апоптоза на епителните клетки на стомаха.

От друга страна токсичността на НСПВС се свързва и с така наречената COX-концепция. Установено е, че ензимът циклооксигеназа (COX) има две изоформи COX-1 и COX-2. COX-1 се среща основно в стомашната мукоза, бъбречните тубули, съдовите ендотелни клетки и тромбоцитите.

Инхибирането на COX-1 от неселективните НСПВС води до намален синтез на простагландини. В резултат на това, успоредно с полезните ефекти, се стига до намаляване на рН на стомашния сок, нарушен синтез на защитни мукополизахариди, забавяне на процесите на регенерация на стомашната лигавица.

Ацетилсалициловата киселина предизвиква необратима загуба на способността на тромбоцитите да се агрегират чрез инхибиране на COX-1 и блокиране на синтезата на тромбоксан А2. Този ефект продължава до края на живота на тромбоцитите (7-10 дни).

Възстановената способност за агрегация се дължи на производството на нови неповлияни от AСК тромбоцити. Всеки ден около 10% от тромбоцитите се обновяват, а за формирането на тромб са достатъчни 20% от общия им брой. Ето защо 48 часа след последния прием на AСК, антиагрегантният ефект се изчерпва, което налага неговия всекидневен прием.

COX-2 почти не се среща в тъканите при физиологични условия, но нараства значимо при възпаление и при наличие на проинфламаторни и митогенни фактори.

Селективното инхибиране на COX-2 води до намаляване на синтеза на провъзпалителни простагландини в огнищата на възпаление.

Увреждането на лигавицата на стомашно-чревния тракт води до развитие на различни поражения: при хранопровода – езофагит, язви или образуване на стриктури; при стомаха и дуоденума – ерозии, язви или така наречената „гастродуоденопатия, индуцирана от НСПВС”; при тънките черва – ерозии, язви, стенози или ентеропатия със синдром на малабсорбция; при ректума – язви, стриктури.

Клиничната изява на тези нежеланите лекарствени ефекти от страна на стомашно-чревния тракт, свързани с употребата на НСПВС, варира в широка гама от: дискомфорт, диспепсия, болка и парене зад гръдната кост, които не са животозастрашаващи, но имат значим ефект върху качеството на живот, до лезии на стомашната лигавица, микрокръвоизливи от стомашно-чревния тракт, остри кръвоизливи от гастроинтестиналния тракт и перфорации.

Метаанализ на Langman и сътр. показа, че кумулативната честота на диспептичните реакции е приблизително 25% с неселективните НСПВС. По-голямата част от пациентите развиват стомашни ерозии след всяка доза неселективно НСПВС.

81% от пациентите с артрити и ревматизъм, които са хоспитализирани със сериозни гастроинтестинални усложнения, са приемали неселективни НСПВС и не са имали предшестващи симптоми от страна на стомашно-чревния тракт.

Около 20% от приемащите неселективни НСПВС формират язви.

Над 25% от взимащите редовно AСК също развиват пептични язви, които се диагностицират при фиброгагродуоденоскопия (ФГДС). Дори и при тези, които приемат ниски дози АСК, се наблюдават пептични язви с честота 11%.

По-голямата част от индуцираните от AСК улцерации са безсимптомни, но около 1% от случаите развиват сериозни усложнения на пептичната язвена болест като хеморагии, перфорация или много силни коремни болки, които довеждат до хоспитализация и/или хирургично лечение.

Няма разлика между ентеросолвентната и обикновенната АСК по отношение на риска за кървене от гастроинтестиналния тракт.

Честотата на кръвоизливите от пептична язва, индуцирана от приема на НСПВС, е около 23/100 000 население за 2002 година , като за 2005 честота на кръвоизливите, индуцирани от НСПВС, нараства на 55.5/100 000.

Болничната смъртност, свързана с усложненията на пептични язви, индуцирани от приема на НСПВС, е от 5-10.6% при честота 21.2 на 100 000 употребяващи НСПВС, като 3.8% умират извън болница до три месеца след поставяне на диагнозата.

В голямо проучване, което систематизира 11 000 случая на гастроинтестинално кървене или перфорация (в периода 1966-1996), Tramer и сътр. изчисляват риска за смърт при повече от 2-месечна употреба на НСПВС на 11.6% (варира от 6 до 16%).

Данните след 1997 година сочат, че рискът за фатално кървене от стомашно-чревния тракт при употреба на НСПВС е спаднал на 7.4%. От 1997 до 2008 година смъртността сред употребяващите НСПВС е достигнала 13.5% (от 11.4 до 15.6%, р<0.00001).

С увеличаване на възрастта над 60-65 години, анамнеза за предшестваща пептична язва, нарастващ брой на съпътстващите заболявания, комбинирано лечение с други НСПВС, системни кортикостероиди (КС), антикоагуланти или антиагреганти като clopidogrel, нараства и възможността за летален изход на усложненията от страна на гастроинтестиналния тракт, свързани с употребата на НСПВС.

Patrono и сътр. посочват, че рискът за язвени усложнения е под 0.5% за хора под 50 години, около 4% за групата от 70-79 години и около 6% за групата над 80 години.

Пациенти с анамнеза за предшестващо кървене от стомашно-чревния тракт имат 15% риск за повторно кървене в рамките на една година от започване на лечение с AСК, според Laine и сътр.

Много проучвания сочат , че ако към нискодозираната AСК се прибави и друго НСПВС – рискът за кървене от горния отдел на гастроинтестиналния тракт нараства значимо от 2 до 4 пъти.

Увеличението на дозата на AСК над кардиопротективната (325 мг) води до увеличен риск за стомашно-чревни кръвоизливи в сравнение с ниските дози (75-100 мг). Ако към AСК или НСПВС се добави warfarin или clopidodrel, рискът за хеморагия от гастроинтестиналния тракт нараства 4 до 6 пъти.

Кървенето от стомашно-чревния тракт в 80% от случаите спира спонтанно. Около 20% от пациентите, обаче, продължават да кървят или имат повтарящ се кръвоизлив. Около 0.1% от хоспитализациите в САЩ и Европа са свързани с остро кървене от горните отдели на стомашно-чревния тракт, като смъртността е 10.8%.

Има различни системи за оценка на прогнозата и класификация на пациентите като рискови. Ендоскопските критерии включват: броя, размера и локализацията на язвите, както и интензивността на самото кървене.

Клиничните фактори, които повлияват изхода от кървенето, са: възраст над 60 години, хемодинамична нестабилност, както и съпътстващи сериозни заболявания.

Заедно с ендоскопска терапия до 24-я час от хеморагията за постигане на ранен контрол на кървенето, се прилагат и медикаменти, които потискат солно-киселата секреция, защото ниското стомашно рН пречи на тромбоцитната агрегация и стабилизирането на тромба.

Употребата на ИПП (инхибитори на протонната помпа) води до снижаване с 2/3 на риска за сериозни язвени усложнения, индуцирани от НСПВС. Сравнителен анализ на 8-седмично лечение с 20 мг omeprazole показва епителизация на стомашните язви в 84%, а за дуоденалните – 92%, а ranitidine постига заздравяване на стомашните язви в 64% (р<0.001), дуоденалните в 81% (р<0.05).

ИПП водят до намаляване на честотата на повторно кървене, продължителността на самото кървене, необходимостта от хемотрансфузии и хирургично лечение. В 90% от случаите, повторно кървене се наблюдава в първите 72 часа.

Затова оптималният терапевтичен режим предвижда венозно болус ИПП (omeprazole) до 80 мг, последван от инфузия от 8 мкг/час (0.4 мг/мл) до пет дни. При кървене от горните отдели на стомашно-чревния тракт, употребата на Н2-блокери и ИПП дава противоречиви резултати за снижаване на смъртността .

След успешната ендоскопска хемостаза и последващото прилагане на медикаменти за контрол на солно-киселата секреция, важно е да се търсят белези за повторно кървене (кръв при аспириране от назогастричната сонда, СЧ над 100 уд/мин, систолно АН под 100 mmHg, спадане на хемоглобина).

Ако се установи такова, следва повторна ендоскопска хемостаза. Ако и след нея има отново кървене, следва незабавно оперативно лечение. След преустановяване на хеморагията, би трябвало пациентите да се изследват за Нelicobacter pylori.

Ако се открие колонизация с Н. pylori, e необходимо да се проведе лечение за ерадикация. Това в краткосрочен план няма да се отрази на честотата на повторното кървене, но в дългосрочен план – през следващите месеци и години ще намали риска за рецидив на кръвоизлива.

Отбелязва се тенденция за намаляване на хоспитализациите, свързани с кървене от стомашно-чревния тракт. Това може да се дължи на приложението на ИПП, ерадикацията на Н.pylori, както и до известна степен на нарастващата употреба на селективните COX-2 инхибитори при лечението на артрит и други състояния, свързани с болка.

Метаанализ на данните от различни проучвания сочи, че едновременното прилагане на НСПВС и ИПП намалява честотата на епизодите на кървене от стомашно-чревния тракт, свързано с НСПВС. Скринирането за Н.pylori и ерадикацията му преди започване на НСПВС, значимо намалява риска за язви.

Въз основа на тези и много други данни, свързани с приложението на НСПВС и нежеланите лекарствени реакции, през 2007 година, ЕМЕА и ИАЛ постулират: Стомашно-чревни кръвоизливи, улцерации и перфорации, включително с летален изход, са наблюдавани при употреба на всички НСПВС по всяко време в хода на лечението, със или без предупредителни симптоми или данни за предшестващи сериозни инциденти от страна на стомашно-чревния тракт.

Рискът за поява на такива нежелани реакции е по-висок при употреба на високи дози НСПВС, при пациенти с анамнеза за язва, особено усложнена с кръвоизлив или перфорация и при пациенти в напреднала възраст. Такива пациенти трябва да започнат лечението с НСПВС с най-ниската възможна доза и с добавяне на протективни средства.

През 2008 година Американската сърдечна асоциация чрез експертен консенсус даде подобни препоръки: ИПП са предпочитани медикаменти за лечение и профилактика на увреди на стомашно-чревния тракт, свързани с приема на ASA и други НСПВС. Пациентите с анамнеза за язвена болест, които ще започват лечение с антиагреганти, да се изследват за Н.pylori и да се проведе терапия за ерадикация на микроорганизма.

Натрупването на познания, противоречиви факти и необходимостта от адекватно лечение, налагат тясно сътрудничество и диалог между кардиолози, ревматолози, гастроентеролози, общо практикуващи лекари и всички специалисти, които прилагат НСПВС, за да се прецени индивидуалният риск, при пациенти на които предстои лечение с НСПВС и да се избегнат усложненията, свързани с това лечение.

Използваните в статията 18 източника са на разположение в редакцията и могат да бъдат изпратени по e-mail

Гл. ас. д-р Антония Атанасова

Клиника по гастроентерология

МУ Проф. д-р Параскев Стоянов, Варна