Антиангиогнезна терапия при non-Hodgkin лимфоми



01/12/2009
Антиангиoгенезната терапия може да се превърне в основна лечебна стратегия при злокачествените лимфопролиферативни заболявания (non-Hodgkin лимфоми - NHL), подобно на нейното важно място при малигнените солидни тумори, според обзорна статия на Ruan и сътр., публикувана в списание Annals of Oncology (1). Растежът и прогресията на лимфомите се потенцират от най-малко два различни ангиогенни механизма: 1. автокринна стимулация на туморните клетки посредством експресия от лимфомните клетки на съдов ендотелен растежен фактори (VEGF) и VEGF рецептори 2. паракринно влияние на проангиогенната туморна микросреда върху локалната неоваскуларна трансформация и въвличане на циркулащи прогенитори, които произлизат от костния мозък. Ангиогенезата (процесът на растеж на нови кръвоносни съдове, неоангиогенезата) при малигнените процеси се влияе в голяма степен от туморната микросреда, като най-важният медиатор на този процес е съдовият ендотелен растежен фактор (VEGF). Фамилията от растежни фактори (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D), както и плацентарният растежен фактор (PIGF), чрез взаимодействие с техните рецептори (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3), регулират процесите на ангиогенеза и лимфангиогенеза. VEGF-A се синтезира от различни туморни клетки, както и от туморно-асоциирани стромални клетки и се свързва с тирозин киназни рецептори, главно VEGFR-1 и VEGFR-2. VEGFR-2 е основният рецептор, медииращ взаимодействия с ендотелните клетки, активирайки Raf-Mek-Erk и фосфатидилинозитол-3 киназа-Akt биохимичните пътища. VEGFR-1 регулира взаимодействията на VEGF в съдовия ендотел по тъканно-специфичен механизъм, като се експресира върху хематопоетичните клетки, медиирайки хематопоезата и моноцитния хемотаксис. Свързването на този рецептор с плацентарния растежен фактор (хомолог на VEGF) води до интермолекулярно трансфосфорилиране на VEGFR-2 и ускоряване на процеса на ангиогенеза. VEGF-A e основният фактор на постнаталната васкулогенеза чрез активиране на VEGFR-1 хематопоетичните прогенитори и VEGFR-2 ендотелните прогенитори в костния мозък, а VEGF-С и VEGF-D се включват в лимфангиогенезата чрез ангажиране на VEGFR-2 и VEGFR-3. VEGFR-3 играе основна роля в туморната ангиогенеза и неговото блокиране чрез моноклонални антитела (mAbs) води до синергично инхибиране на туморния растеж. Определени видове туморни клетки – тези при остра лимфоцитна левкемия и лимфомите, експресират VEGFR-1 и VEGFR-2, което води до увеличаване на преживяемостта на туморните клетки, засилване на тяхната пролиферация и метастазиране чрез автокринни механизми. Генната експресия на VEGF се регулира в условията на хипоксия от едновременното действие на хипоксия-индуцирания транскрипционен фактор-1 (HIF-1) и тумор-супресорния ген на von Hippel-Lindau (VHL). Инактивирането на VHL води до акумулация на HIF-1 и активиране на VEGF при патологични състояния. Позитивни регулатори на оста HIF-1/VEGF са: фибробластен растежен фактор, трансформиращ растежен фактор (TGF)-alpha, TGF-beta, инсулин-подобен растежен фактор-1, хепатоцитен растежен фактор и проинфламаторни цитокини като туморен некротичен фактор TNF-alpha, интерлевкини (IL), инактивиращи мутации на туморни супресорни гени (VHL, p53 и PTEN) и активиране на протоонкогени като мутирали ras, c-Myc, erB-2/ Her2 и bcr/abl. Неоангиогенезата и матурацията са много сложни и координирани процеси, изискващи последователно участие на ендотелни и периваскуларни клетки в отговор на проангиогенни стимули. Според най-новите данни, костномозъчните клетки (BMC) допринасят в най-голяма степен за лимфомната неоангиогенеза. Туморната ендотелизация включва два основни процеса. Първият е прорастване и организиране на съдовите клетки – процес, медииран от миграцията и пролиферацията на зрелите ендотелни клетки. Вторият представлява групиране на циркулиращи ендотелни прогениторни клетки (EPC) с произход от костния мозък, в отговор на проангиогенни сигнали. В допълнение към това, хематопоетичните миелоидни клетки и периендотелните съдови клетки са също основни фактори в неоваскуларния синтез, основно чрез осигуряване на проангиогенни растежни фактори – VEGF-А, VEGF-C/VEGF-D, растежен фактор с произход от тромбоцитите. Когато хематопоетичните прогениторни клетки са генетично елиминирани в експериментални туморни модели, неоангиогенезата и туморният растеж се инхибират, което подчертава техния основен принос за проангиогенезата на прематурните клетки на костния мозък. Потенциалната важност на туморната ангиогенеза при човешките лимфоми се доказва от правопропорционалната връзка между нея и прогресирането на заболяването. Ангиогенезата, заедно с васкуларната микросреда, е основен фактор в определянето на тежестта на редица лимфоми. Експресията на VEGF се демонстрира в редица агресивни форми на лимфоми – периферен Т-клетъчен, дифузен едроклетъчен В-клетъчен (DLBCL), мантелно-клетъчен (MCL), хронична лимфоцитна левкемия (CLL)/дребноклетъчен лимфоцитен лимфом (SLL). В противовес с тези данни, само малка част от индолентните фоликуларни лимфоми показват експресия на VEGF. Повишената експресия на VEGF се асоциира с трансформация на индолентния В-клетъчен лимфом към дифузен едроклетъчен В-клетъчен лимфом, който е с лоша прогноза. Серумните нива на VEGF се намират в обратна зависимост със свободната от събития преживяемост на пациентите с NHL (не-Ходжкинови лимфоми, НХЛ). VEGF сигнализирането чрез VEGFR-1 и VEGFR-2 при CLL клетки води до тяхната резистентност към апоптоза и увеличава преживяемостта им. Прекъсването на тези автокринни пътища чрез epigallocatechin-3-gallate, който инхибира рецепторите на тирозин киназата (RTK), води до апоптоза и клетъчна смърт. Експресия на VEGF се среща при 48-60% от лимфомните клетки при DLBCL, като вероятно играе ролята на автокринен/паракринен растежен фактор за преживаемостта и пролиферацията на този тип клетки. Тези данни потвърждават необходимостта от провеждането на таргетна терапия чрез прилагането на VEGF инхибитори (моноклонални антитела). Микроваскуларната плътност (MVD) определя неоваскуларизацията на лимфома, генерирана в отговор на синтеза на туморните клетки, проангиогенните стромални клетки, инфилтративни бенигнени Т/В лимфоцити и миелоидни клетки в туморната микросреда. MVD служи за определяне на агресивността на тумора - при определени малигноми, като лимфом на Burkitt, индексът е висок, а при други - като DLBCL и индолентния фоликуларен лимфом – този показател е нисък. При фоликуларния лимфом се приема, че микроваскуларната плътност е значително по-висока в интерфоликуларните, отколкото в интрафоликуларните пространства, като потискането на микроваскуларизацията преди провеждането на химиотерапията води до удължаване на общата преживяемост като се предполага, че това се дължи основно на потискане на експресията на VEGF. Друг фактор, повлияващ прогресията и растежа, е туморната микросреда. При посочените два вида лимфоми, генетичната експресия на стромалните и инфилтриращите имунни клетки определя до голяма степен прогнозата на болестта и се използва като молекулярен маркер за стратификация на риска. При фоликуларния лимфом (FL), генетичната експресия на инфилтриращи нетуморни моноцити и дендритни клетки се асоциира с по-лоша прогноза. Всъщност, количеството на лимфомно-асоциираните макрофаги се оказва независим предиктор за преживяемостта на пациентите с фоликуларен лимфом. Високото съдържание на интратуморни макрофаги корелира с по-лошата прогноза на болестта и при провеждане на химиотерапия, което може да се избегне с прилагане на rituximab.Точната роля на лимфомно-инфилтриращите клетки върху интер- и интрафоликуларната ангиогенеза предстои да бъде изяснена. Повишаването на хемопоетичната инфилтрация от страна на миелоидните прогенитори и моноцити се свързва с хистологичната прогресия на лимфомните субтипове, потвърждавайки, че „хемангиогенезата” (формирането на съдове, участващи в ангиогенезата и лимфангиогенезата) отключва развитието на проангиогенен фенотип. Наличието на различни периваскуларни клетки при лимфомите, експресиращи различни типове рецептори, обуславя възможността за диференцирано повлияване на туморната микросреда и разнообразието на антиангиогенната интервенция. Маркер за контрол на ефективността на терапията с антиангиогенни средства при пациенти с NHL могат да бъдат нивата на циркулиращите в периферната кръв ендотелни прогениторни клетки (CEPC), които намаляват или изчезват напълно (пълен отговор) след приложението на медикаменти. Основният антиангиогенен медикамент е хуманизираното моноклонално антитяло (mAb) bevacizumab (Avastin, Roche), което е насочено срещу VEGF-А сигналната ос, повлиявайки паракринните и автокринните механизми на преживяемост на туморните клетки. В комбинация с химиотерапевтици, bevacizumab подобрява преживяемостта без прогресия на заболяването (PFS) при метастатичен бъбречноклетъчен, колоректален, напреднал недребноклетъчен белодробен карцином и рак на гърдата. Основните групи антиангиогенeзни средства са: директни анти-VEGF средства (bevacizumab, VEGF-Trap, VEGF-antisense – VEGF-AS, AS олигонуклеотид срещу VEGF); тирозин киназни рецепторни инхибитори (sunitinib), насочени таргетно срещу VEGF рецепторите, както и срещу рецепторите на други про-ангиогенни фактори; имуномодулиращи средства с антиангиогенни свойства (iMiDs) – thalidomide и lenalidomide; нов антиендотелен подход с метрономна терапия; други средства – mTOR (mammalian target of rapamycin) инхибитори – temsirolimus, everolimus; хистодеацителазни (HDAC) инхибитори (vorinostat, panobinostat) и протеазомни инхибитори (bortezomib). Начални данни от клинични проучвания подкрепят профила на ефективност и безопасност на антиангиогенезната терапия при различни подтипове лимфоми, включително DLBCL, CLL и MCL. В Европа се намира в ход фаза III клинично проучване за прилагане на rituximab-CHOP-bevacizumab при пациенти с нелекувани до момента DLBCL и MCL. Имуномодулиращите средства (iMiDs) са синтетични съединения, с химична основа thalidomide, който се характеризира с разнообразни свойства – директни антитуморни, антиинфламаторни, имуномодулиращи и антиангиогенни свойства, като антиангиогенното му действие е медиирано отчасти от инхибирането на основния фибробластен растежен фактор, индуциращ ангиогенезата. Thalidomide e с установена клинична ефективност за лечение на CLL и MCL. Прилага се като монотерапия или в комбинация с fludarabine или с rituximab (анти-CD20). Основните му странични действия са: умора, сънливост, невропатия и тромбемболични събития. Производното на медикамента (втора генерация) - lenalidomide, е с подобрени антитуморни и имунологични свойства с по-малко странични действия. Lenalidomide e ефективен при различни подтипове лимфоми, включително индолентни и агресивни NHL, CLL и MCL. За разлика от конвенционалната химиотерапия, която е базирана на принципа „максимална толерирана доза”(MTD) - метрономната химиотерапия се осъществява чрез въвеждане на ниски дози на съответните медикаменти с по-чести приеми или продължително лечение с малки дози без прекъсване на медикамента. Основната цел на метрономната химиотерапия са ендотелните клетки на нарастващата съдова система на тумора. Тя се прилага и като адювантна към конвенционалната високодозова химиотерапия, потискайки мобилизацията на ендотелните клетки с произход от костния мозък и редуцирайки васкулогенеза-зависимия растеж на лимфома (при миши модели). Инхибиторът на тирозин киназните рецептори (RTK) – sunitinib (Sutent, Pfizer), е ефективен включително срещу VEGF рецепторите 1, 2 и 3, както и срещу PDGF-alpha и beta рецепторите (мултикиназен инхибитор). Неговото терапевтично действие е поне отчасти медиирано от антиангиогенезния му ефект, като ефикасността му е доказана при гастроинтестинални стромални тумори (GIST), бъбречноклетъчен карцином (RCC) и остра миелоидна левкемия. Одобрен е за лечение на метастатичен RCC и резистентен на imatinib GIST. Проучва се като терапия на резистентен и рефрактерен DLBCL (в Канада), меланом, недребноклетъчен белодробен карцином и малигнен мезотелиом. Останалите нови групи терапия са все още в етап на експериментално проучване, като са необходими повече изследвания за доказване на ефекта им. Въвеждането на нови клетъчни и тъканни биомаркери за ангиогенеза на туморите би могло да създаде ново поколение медикаменти с още по-добро таргетно действие при различните подтипове малигнени лимфоми. (ОИ) Изводи за клиничната практика: - Натрупват се все повече доказателства, че неоангиогенезата играе потенциална важна роля в патогенетичните механизми на лимфомната генеза чрез медииране на автокринната стимулация на пролиферацията и преживяемостта на лимфомните туморни клетки посредством VEGF-VEGF рецепторната ос и въвличане на произлизащи от костния мозък прогенитори - Антиангиогенезната терапия с mAb bevacizumab демонстрира известна активност (и добър профил на безопасност) за лечение на DLBCL. Комбинирането на bevacizumab със стандартната антилимфомна химиотерапия (R-CHOP) се изследва понастоящем за лечение на DLBCL и MCL - Имуномодулиращи средства, като thalidomide и lenalidomide, прилагани самостоятелно или в комбинация с fludarabine или rituximab, постигат клинична ефективност при широк спектър от NHL, в това число - DLBCL, CLL и MCL - Метрономната нискодозова химиотерапия е ефективна при широк спектър лимфоми, особено при релапсиращи и рефрактерни подтипове - Новите биологични средства, насочени срещу RTK, включително VEGF и VEGF рецепторите, PDGF рецепторите и други ангиогенни сигнални пътища, които регулират HIF-1 и експресията на VEGF, се намират в различни етапи на клинично развитие и проучвания при пациенти с малигнени лимфопролиферативни заболявания. Използван източник: 1. Ruan J., Hajjar K., Rafii S. et al. Angiogenesis and antiangiogenic therapy in non-Hodgkin's lymphoma. Annals of Oncology 2009; 20 (3): 413-424 www.annonc.oxfordjournals.org/cgi/content/full/20/3/413