Алкохолът и цигарите са независими рискови фактори за развитие на хроничен панкретит



01/12/2009
Прекомерната употреба на алкохол и тютюнопушенето са независими рискови фактори за хроничен панкреатит (ХП), като рискът за ХП при консумация на алкохол се повишава след определено прагово ниво, докато при пушенето е зависим от дозата, сочат резултатите от проучване, публикувани в списание Archives of Internal Medicine (1). В мултицентърното изследване North American Pancreatitis Study 2, проведено в периода 2000-2006 година, са включени 540 пациенти с ХП, 460 болни с рецидивиращ остър панкреатит (РОП) и 695 контроли. Според месечната алкохолна консумация по време на максималния период на пиене, участниците са били разделени в следните групи: въздържатели, леки консуматори (0.5 до 1 алкохолни единици на ден; мъже, >0.5 до 2 алкохолни единици на ден), алкохолици (жени, >1 до 2 до /=5 алкохолни единици на ден за двата пола). Тютюнопушенето е било класифицирано като никога, минало или настоящо, а количествено е определено според опаковките на ден и опаковка-години. Средната възраст на участниците е била 49.7 години; от тях 56.5% са били жени. Приблизително една четвърт от цялата група са били въздържатели. Резултатите показват, че преобладаването на тежките алкохолици сред мъжете и жените е било съответно 38.4% и 11.0% от случаите с ХП, 16.9% и 5.5% при пациентите с РОП и 10.0% и 3.6% сред контролите. В сравнение с въздържателите и леките консуматори, след корекция според възрастта, пола, статуса на пушач и индекса на телесна маса, високият прием на алкохол е бил сигнификантно свързан с ХП (3.10 пъти). Анализът на данните показва още, че тютюнопушенето е независим, доза-зависим рисков фактор за ХП и РАП. Въпреки многобройните данни, все още не е ясно защо само 10% от злоупотребяващите с алкохол развиват клинично значимо възпаление на панкреаса. Съществува хипотеза, че определени хора могат да бъдат по-възприемчиви към болестта от други. От факторите, влияещи върху развитието на панкреатита, най-значими са: диетата, количеството и вида на консумирания алкохол, расата, тютюнопушенето и други външни и генетични кофактори (2). Клинично, алкохолният панкреатит (АП) се определя като хроничен панкреатит, свързан с дневен прием на алкохол от >/=80 g/ден (около 8/10 алкохолни единици на ден) в продължение на години (средно от 13-21 години). За АП е прието, че е хронично заболяване на панкреаса с периоди на изостряне, като скорошни данни показаха, че повтарящата се некроинфламация (възпаление на панкреасната тъкан) по време на острите пристъпи води до хронично панкреасно увреждане (ацинозна атрофия и фиброза) и в крайна сметка до ендокринна и екзокринна дисфункция на жлезата. Алкохолът с неговите активни метаболити (ацеталдехид) директно увреждат задстомашната жлеза чрез деполяризация на мембраните на ацинозните клетки, стимулиране на синтеза на липиди и потискане на окислението на мастните киселини. Системният прием на алкохол се свързва с натрупване на мастни капки в ацинозните и дуктални клетки. Алкохолът влияе директно върху тонуса на сфинктера на Oddi като предизвиква спазъм и създава условия за рефлукс на дуоденално съдържимо и жлъчка в панкреасния канал. Той стимулира секрецията на панкреасен сок, който е богат на гликопротеини и кисели мукополизахариди и е отговорен за образуването на белтъчни запушалки с последваща обструкция на панкреасните канали. Под действието на алкохолните метаболити се синтензират лизозомални ензими в панкреасния сок, които се смесват със съществуващите там панкреасни ензими. Под влиянието на лизозомалния ензим катепсин В, трипсиногенът се превръща в трипсин, който активира каскадата от ензими, водеща до деструкция на ацинозните клетки и допълнителен излив на ензимно съдържимо в паренхима на жлезата, с последствие - некровъзпаление. Появата на АП обикновено става на възраст между 35 и 40 години, като развитието му започва няколко години по-рано, а изявата му се свързва с повишен прием на алкохол или продължителна злоупотреба с алкохол. Обикновено симптомите, свързани с острия панкреатит (ОП), са повтаряща се болка в горната част на корема (варираща по тежест от лека до тежка форма), която се усилва в продължение на няколко часа, след което достига плато, което може да се задържи за няколко дни. Болката може да бъде намалена с принудително положение на тялото и обикновено се засилва от приема на храна. ОП е самоотграничаващо се състояние, което преминава за около седмица. Персистирането на болката след този период е свързано с развитие на локални усложнения, като псевдокисти и некроза. Коремната симптоматика може да варира от лека болезненост до генерализиран перитонит и да е съпроводена с гадене и повръщане. Наличието на синкаво-сиво оцветяване на хълбоците се дължи на ексудация на течност в подкожието (симптом на Grey-Turner); подобно оцветяване около пъпа е известно като симптом на Cullen. В малък процент от случаите може да настъпят усложнения, които да доведат до фатален изход от заболяването. Развитието на системно възпаление води до дихателна и сърдечносъдова недостатъчност. Комбинацията от хипоксемия и хипотония предизвиква нарушения на съзнанието и остра бъбречна недостатъчност. Метаболитните нарушения включват хипокалциемия, хипомагнезиемия и хипергликемия, а хематологичните – дисеминирана интравазална коагулoпатия (ДИК синдром). Наличието на фебрилитет е белег за медиирано от цитокините системно възпаление или холангит при билиарна обструкция. Фебрилитетът в резултат на бактериална инфекция на панкреасна некроза настъпва през втората или третата седмица от началото на заболяването. Пациентите, които продължават с алкохолния прием, развиват ХП в рамките на 5-6 години след изявата на симптомите. За разлика от острия панкреатит, ХП се характеризира с хронична, силна болка, калцификати в панкреасната тъкан с екзокринна и ендокринна недостатъчност. Само при 10% от болните с хроничен АП има изява на панкреасна недостатъчност без предхождащи остри панкреатитни симптоми. Доказано е, че ХП води до развитието на други съпътстващи заболявания, като малдигестия, диабет и рак на панкреаса. Освен това, пациентите с диагноза хроничен АП обикновено умират в рамките на 20 години след началото на заболяването, като смъртността на един от всеки пет случая, се дължи директно на панкреатита. Поставянето на диагнозата остър панкреатит се прави на базата на установени структурни и функционални отклонения. Типичната клинична картина, заедно с високите плазмени нива на панкреатични ензими, в повечето случаи са достатъчни за поставяне на точната диагноза. Трябва да се има предвид, че нивата на серумна амилаза намаляват бързо за период от 2-3 дни. Поради това, интерпретирането на резултатите трябва да е във връзка с началото на коремната болка. Стойностите на амилазата могат да се повишат и при заболявания, които не засягат панкреаса (перфорация на кух орган, тънкочревен илеус и исхемия, аортна аневризма, ектопична бременност, някои тумори); специфичността на теста при ОП е около 88%. Липазата е тест с по-висока специфичност от серумната амилаза и е за предпочитане, когато е възможно да се измери. Определяне на тежестта на заболяването Ранното определяне на тежестта на заболяването помага за бързото започване на правилната терапия. Данните от първоначалния преглед, индекс на телесна маса >30 kg/м2, наличие на плеврален излив и тежко общо състояние (>8 по скалата APACHE) са предиктори на сериозно състояние. При оценката на пациента могат да се използват и други скали (на Ranson или Glasgow Coma Scale). Маркер за тежест на заболяването е и серумна стойност на С-реактивния протеин >150 mg/l. Компютърната томография (КТ, computed tomography – CT) се използва за установяване на псевдокисти и калцификати. Магнитната резонансна холангиопанкреатография (Magnetic resonance cholangiopancreatography - MRCP) е най-новата образна диагностика, която вероятно ще се превърне в нов златен стандарт за диагностициране на заболяването. Основен индикатор на панкреасна дисфункция е наличието на стеаторея, която се свързва с развитието на екзокринна недостатъчност на жлезата. Стеатореята обикновено започва, когато секрецията на липаза намалее с 10%. Лечението на острия панкреатит е специфично и индивидуално в зависимост от тежестта на симптомите. Целите на терапията са предотвратяване на системни усложнения, панкреасна некроза и инфекция. В повечето случаи, пациентите изискват главно поддържащо лечение, като: - постелен режим - подходящо обезболяване - ограничаване на храната и течностите за 3-5 дена - венозна антисекреторна терапия – Н2-блокери и инхибитори на протонната помпа - инхибиторни хормони – somatostatin 250 mg/час; 24-часаова инфузия или оctreotide три пъти по 0.2-0.3 mg подкожно дневно - протеазни инхибитори - адекватна хидратация - назогастрална аспирация (за болните с гадене и повръщане) - широкоспектърни антибиотици с висока концентрация в панкреасната тъкан – хинолони, цефалоспорини втора и трета генерация в комбинация с metronidazole Дълго време се смяташе, че оралният прием на храна или ентералното хранене са вредни при ОП, поради стимулиране на екзокринната панкреасна секреция и ускоряване на процесите на самосмилане. Днес се приема, че ранното ентерално хранене е важен елемент от началната терапия. Редица проучвания сочат, че ентералното хранене е по-евтино, по-безопасно и свързано с по-малко усложнения, в сравнение с парентералното хранене. Няма достатъчно убедителни данни, които да подкрепят приложението на имунонутриция, добавки с глутамин и пробиотици. За предпочитане е назогастралният пред назойеюналния път на ентерално хранене. Приложението на антибиотици при ОП се базира на факта, че смъртността при инфектирана панкреасна некроза е по-висока от тази при асептична некроза. Риск при използването на антибиотици е изграждането на резистентност и развитието на опортюнистични микотични инфекции. Антибиотично лечение следва да се прилага при развитие на сепсис, недостатъчност на две или повече органни системи, доказана инфекция или повишени стойности на С-реактивен протеин в комбинация с допълнителни данни за инфекциозен процес. Като антибиотична профилактика при пациенти с панкреасна некроза, доказана с компютърна томография, следва да се използват антибиотици активни срещу чревни микроорганизми (cefurixime, imipenem или ofloxacin с metronidazole) за период от една-две седмици. Важно за диагнозата на ХП е да се диференцират степента на засягане на малките или на големите дуктуси на панкреаса, тъй като клиничният ход, лечението и изходът от заболяването в двата случая са различни. Въпреки, че се извършва в малко клинични центрове, секретин-стимулационният тест** е с най-висока чувствителност и специфичност при диагнозата на ХП - той е положителен при засягане на 60% от структурата на жлезата, докато ендоскопската ретроградна холангиопанкреатография (ERCP) има диагностична стойност едва при 75% увреждане на екзокринните структури. Ендоскопското ултразвуково изследване (EUS) също превъзхожда ERCP, тъй като освен интрадукталната система се визуализира и паренхимът на жлезата, при значително по-малко усложнения след провеждане на изследването (0.5% за EUS спрямо 6.7% за ERCP). Новият метод е полезен при отрицателен секретинов тест, но за доказването на неговата специфичност са необходими още проучвания. Серумният трипсиноген и фекалната еластаза са диагностични методи на избор при болни със симптоми на малабсорбция (диария, стеаторея, загуба на тегло). Единият от двата теста се позитивира задължително при подобна симптоматика, въпреки че хеморагично-некротичните промени са в напреднала фаза и тестовете не се използват при лек до умерен ХП. При пациенти с хронична коремна болка с неясна генеза, провеждането на секретинов тест се предшества от образни изследвания (КАТ, конвенционална радиография), за установяване на засягането на големите дуктуси. Ако секретиновият тест е положителен, се предприема и ERCP. Този диагностичен алгоритъм е финансово рентабилен, по-безопасен, чувствителен и специфичен. Терапията на хроничния панкреатит е основно по отношение на лечението на болката, малдигестията (панкреасна недостатъчност, намаляване на жлъчните киселини) и развитието на диабет - главни клинични белези на болестта. Спиране на приема на алкохол е ключов фактор за намаляване на болковия синдром, свързан с хроничния панкреатит. Патогенезата на болката при хронично възпаление на жлезата остава неясна (свързва се с периневралното изпълнение, повишено налягане в малките и големите дуктуси и паренхима, нарушен механизъм на обратната връзка), което прави лечението трудно. Освен това, болката се засилва при развитието на усложнения като псевдокисти, дуоденална и дуктусна обструкция. Терапията трябва да започне с paracetamol (acetaminophen) или НСПВС, като в по-късен етап, при липса на резултат, се добавят tramadol. Използването на наркотични аналгетици усложнява клиничната симптоматика и трябва да се избягва, тъй като се стига до гастропареза. Заместителната терапия с панкреасни протеази се базира на концепцията за потискане на екзокринната секреция чрез интрадуоденални серинови протеази (холецистокинин - ССК, стимулира секрецията на ензимите, а неговият освобождаващ пептид се разгражда от протеазите). Пациентите с ХП са с намалена протеазна активност, при тях не се потиска секрецията на ензимите и се стига до постоянното им освобождаване, респективно до увреждане на структурата на жлезата. Този патофизиологичен механизъм илюстрира важността на екзогенните протеази при лечение на болката. За успешно преодоляване на дисбаланса в секреторната функция, е необходимо екзогенните протеази да действат в проксималната част на тънкото черво, където се секретират сериновите протеази и ССК. Заместителната ензимна терапия (обикновено с приема на храна и вечер преди лягане) е придружена и от H2 антагонист или инхибитор на протонната помпа (PPI) за избягване разграждането им в стомаха. Най-значим успех се постига при болни със засягане на малките дуктуси (при 70% от случаите) – след диагнозата се започва с едномесечно заместително лечение и при неуспех се предприема ERCP или EUS за доказване на възпалителни стриктури и за обсъждане на евентуална ендоскопска или хирургична процедура. Пациентите, отговорили на терапията след едномесечния срок, трябва да я продължат до постигане на шестмесечен период без болка. При половината от тях следва изостряне на оплакванията, което налага повторно включване на медикаментите. Блокадата на невроните под контрола на EUS, ERCP, хирургичната декомпресия при рефрактерна на консервативна терапия болкова симптоматика (при наличие на дуктусна дилатация над шест милиметра) и панкрeатектомията с трансплантация на островни клетки на панкреаса, са възможни алтернативи за лечение на хроничното заболяване. Пациентите трябва да спазват строга диета за ограничаване на приема на мазнини (50-75 g/ден) и да се хранят на често с малки порции (около шест пъти на ден), с цел намаляване на количеството на секретираните постпрандиални ензими на панкреаса. Малабсорбцията е основно усложнение на хроничния панкреатит, която е причина за стеаторея. Въпреки, че не всички пациенти със стеаторея изискват лечение, тези болни, които приемат около 100 g дневно мазнини и в изпражненията им се установят повече от 7 g мазнини след 24-часово изследване, трябва да получават заместително лечение с панкреасни ензими с всяко хранене. Пациентите с ХП, развили диабет тип 2, имат както инсулинова недостатъчност така и намален глюкагонов резерв, фактори повишаващи риска от хипогликемия. Поради това, при тези болни лечението на диабета трябва да бъде по-малко агресивно като пероралните средства да са първоначалния избор на терапия. (КП) * Една алкохолна единица се равнява на 8 g или 10 ml (плътност 0.789 g/cm3) чист алкохол. 40% съдържание на алкохол в напитка означава, че 40% от обема й е алкохол, а останалите 60% са вода. Това процентно съдържание точно съвпада с градусите Гей-Люсак (GL). Например, 40% Vol са равни на 40 GL градуси. Една алкохолна единица отговаря на 0.25 промила алкохол в кръвта и се съдържа в приблизително 150 ml вино, 250 ml бира и 30 ml концентриран алкохол. Промил (от латински pro mille - на хиляда) означава една хилядна част (‰), или 1/10 от процента. Алкохолната концентрация в кръвта се измерва и в mg% - mg алкохол в 100 ml кръв. Практичен онлайн калкулатор на алкохолни единици и калориите в алкохолните напитки може да намерите на www.drinkaware.co.uk/tips-and-tools/drink-diary ** Тестът със секретинова стимулация е директен метод за функционално изследване на панкреаса. Техническото провеждане на теста изисква поставяне на двуканална сонда в дванадесетопръстника за събиране на дуоденален сок. След това се инжектира секретин и се събират най-малко четири порции дуоденално съдържимо през 20 min. Всички порции се изследват за обем, концентрация и количество на секретираните бикарбонати и ензими. При стандартния секретинов тест нормално се отделя панкреасен сок с обем над 2ml/kg за час, бикарбонатна концентрация над 90 mmol/l с дебит на бикарбонатите над 15 mmol/час. Хроничният панкреатит се характеризира с понижена концентрация и дебит на бикарбонати и ензими при нормален обем на секрецията, докато при туморите на жлезата концентрацията на бикарбонати обикновено е в нормални граници, но силно е намален обемът на секреция и дебитът на бикарбонати и ензими. Секретинът стимулира силно секрецията на бикарбонати, вода и други електролити. Този хормон се секретира от ендокринните клетки на тънките черва при попадане на кисело стомашно съдържимо в дуоденума. За допълнителна информация: Лесен и точен клиничен индекс при тежък остър панкреатит, МД 2009, бр. 6, септември http://mbd.protos.bg Остър панкреатит. МД 2006, бр. 4, юни Диагноза и лечение на хроничния панкреатит. МД 2005, бр. 9, ноември Използвани източници: 1. Yadav D., Hawes R., Brand R. et al. Alcohol consumption, cigarette smoking, and the risk of recurrent acute and chronic pancreatitis. Arch Intern Med. 2009;169 (11):1035-1045 http://archinte.ama-assn.org 2. Markel A. Alcohol-induced pancreatitis. US Pharm. 2009;34 (8):26-35 www.uspharmacist.com