Аcarbose намалява постпрандиалната гликемия и сърдечносъдовия риск



01/12/2009
Приложението на acarbose (Glucobay® на Bayer-Schering)* при пациенти с нарушен глюкозен толеранс (постпрандиална хипергликемия, преддиабет) намалява значимо риска за развитие на диабет тип 2 с 36% и при 30% води до нормализиране на глюкозната хомеостаза, независимо от възрастта, пола и индекса на телесна маса, показаха резултатите от многоцентровото проучване STOP-NIDDM**. Лечението с acarbose бе свързано в това изследване и с намалена честотата на сърдечносъдови инциденти с 49% в сравнение с плацебо, без каквито и да е било сериозни странични действия. При лекуваните с този медикамент участници са възникнали само два случая на миокарден инфаркт срещу 19 в контролната група (19:2,-91%, р=0.02). Мета-анализ на седем рандомизирани плацебо-контролирани клинични проучвания на приложението на acarbose при пациенти с диабет тип 2 също установи по-ниска честота на миокардния инфаркт (МИ) с 64% (р=0.01) и на сърдечносъдовите инциденти - с 35% (р=0.006) при лекуваните с Glucobay. Приложението на лекарството бе свързано със значимо подобрение на гликемичния контрол и на нивата на триглицеридите, артериалното налягане и телесното тегло. Тригодишно проспективно изследване в Китай докладва, че при средна годишна изява на диабет тип 2 при хора с нарушен глюкозен толеранс (НГТ) от 12%, acarbose може да редуцира тази честота до 2% (р=0.0001). Glucobay® има добър профил на ефективност и безопасност за забавяне на прогресията на НГТ до диабет тип 2. Този ефект е по-изразен при възрастни, при пациенти с умерена степен на затлъстяване и при случаи с метаболитен синдром (затлъстяване, хипертония и дислипидемия). Освен metformin („златен стандарт” за медикаментозно лечение на диабет тип 2), acarbose е единственото друго антихипергликемично средство, което е доказало, че може да намалява честотата на сърдечносъдовите инциденти и особено на МИ при пациентите с диабет тип 2. Това благоприятно влияние на acarbose може да бъде обяснено с намаляване на постпрандиалната гликемия (ППГ) и подобряване на останалите характеристики на метаболитния синдром. Acarbose няма директен ефект върху инсулиновата секреция (за разлика от сулфонилурейните препарати) или върху инсулиновата чувствителност (за разлика от metformin). Въпреки това, проучването CLAMP, включващо болни в напреднала възраст с диабет тип 2, показва, че алфа-глюкозидазният инхибитор подобрява значимо инсулиновата чувствителност. Този феномен може да се дължи на понижаването на ППГ (намаляване на бързите пикове и възпрепятстване на големите вариации на кръвната глюкоза след хранене), което вероятно осигурява защита на панкреасните бета-клетки от глюкозната токсичност. Приложението на аcarbose се свързва и с намалено освобождаване на проинсулин. Инкретиновата концепция хвърли нова светлина за възможни ефекти на acarbose върху инсулиновата секреция и сърдечносъдовия рисков профил. При приложението на acarbose по-големи количества неразградени въглехидрати достигат до долните отдели на тънките черва, което стимулира отделянето на глюкагон-подобен пептид 1 (GLP1). Този инкретин от своя страна стимулира секрецията на инсулин от бета-клетките и намалява секрецията на глюкагон от алфа-клетките на панкреаса (съответно и продукцията на глюкоза от черния дроб), забавя изпразването на стомаха и понижава апетита. GLP1 се свързва също така с кардиопротективни и плейотропни (противовъзпалителни действия). Дългосрочни клинични изпитвания с участието на болни с НГТ и диабет тип 2 съобщават за значимо понижаване на телесното тегло средно с 0.7-1.5 kg при лечение с acarbose. Този ефект не може да бъде обяснен само с промяна в хранителните навици и с малабсорбцията на въглехидрати, а най-вероятно се дължи на промяна в концентрацията на инкретините. Няколко проучвания показват, че добрият контрол върху глюкозната хомеостаза, който се постига с acarbose, се съпътства от понижаване на стойностите на систолното, диастолното и средното артериално налягане. При пациенти със затлъстяване и диабет тип 2 шестмесечното лечение с аcarbose бе свързано и с намаляване на 24-часовото артериално налягане с 5.2 mmHg в сравнение с 1.6 mmHg при приложение на glibenclamide (p=0.0001). В STOP-NIDDM, честотата на новодиагностицирана артериална хипертония е намалена с 34% (р=0.006). В мета-анализа на данните от седем контролирани, рандомизирани изпитвания с acarbose, систолното налягане е редуцирано с 2.7 mmHg (p=0.024). Нискостепенното ендотелно възпаление е свързано с метаболитния синдром и вече се счита за сърдечносъдов рисков фактор. Данните от различни изследвания показват, че acarbose повлиява благоприятно широк спектър от проинфламаторни протеини, които се приемат за биомаркери на нискостепенното възпаление на ендотела (С-реактивен протеин, NFkappaB), както и повлиява благоприятно някои протромбогенни фактори (фибриноген, активиране на тромбоцитите, протромбин). Чрез намаляване на ППГ, acarbose упражнява протективен ефект върху съдовия ендотел. Това твърдение се потвърждава и от резултатите на STOP-NIDDM, които показват, че прогресирането на дебелината на слоя интима-медия (intima media thickness - IMT) на каротидните артерии е c 0.02 mm в групата на aкарбозе спрямо с 0.05 mm при контролите (p=0.02) след 3.9 години проследяване. Aкарбозе повишава серумните нива на адипонектин - антидиабетен и антиатерогенен адипокин, което също може да бъде обяснение за доказаните метаболитни и сърдечносъдови ползи от приложението на медикамента. До момента, Glucobay е единственият медикамент с доказан профилактичен ефект върху сърдечносъдовите усложнения при болни с НГТ. Поради механизма си на действие, акарбозе не води до „редукция” на високата кръвна глюкоза, а до „превенция” на високата кръвна глюкоза – тази антихипергликемична субстанция намалява нуждата от продукция и секреция на инсулин от бета-клетките. (КД) Ключови послания: - Алфа-глюкозидазният инхибитор Glucobay намалява: - прогресията на преддиабета в диабет - честотата на сърдечносъдовите инциденти, което вероятно се дължи на подобрения контрол на постпрандиалната гликемия - Основното предимство на acarbose пред други антидиабетни средства е, че не води до наддаване на тегло, до хипогликемия (при самостоятелно приложение) или клинично значими лекарствени взаимодействия - Благоприятното влияние на акарбозе върху сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност вероятно се дължи на намаляването на постпрандиалната хипергликемия * Алфа-глюкозидазните инхибитори , като Glucobay, забавят абсорбцията на въглехидратите от стомашночревния тракт. Те инхибират компетитивно действието на ензима алфа-глюкозидаза в епитела на проксималните отдели на тънките черва, което води до по-бавно разграждане на дихазаридите в монозахариди. Абсорбцията на глюкозата в кръвта зависи от скоростта на разграждане на приетите с храната въглехидрати в олигозахариди и монозахариди. Разграждането на олигозахаридите в монозахариди се осъществява от алфа-глюкозидазите в тънките черва. Само монозахаридите могат да преминат в гастроинтестиналната стена и да постъпят в кръвообращението. Тъй като аcarbose има приблизително 105 пъти по-висок афинитет към алфа-глюкозидазите от олигозахаридите, то медикаментът забавя скоростта на образуване на монозахаридите и вследствие на това намалява значимо тяхната бионаличност, водеща до повишения (пикове) на кръвната глюкоза след нахранване. Терапията с аcarbose започва с начална доза 25-50 mg, приемана преди сутрешната закуска за период от 4 до 8 дни, след което на седмични интервали, в зависимост от клиничните нужди, могат да бъдат добавени допълнителни 25-50 mg преди обяд или вечеря. В съответствие с индивидуланите нужди и поносимостта на пациента, дозата трябва да бъде повишена до 3 x 100 mg/ден. Този начин на дозиране се прилага и ако медикаментът се въвежда като допълнителна терапия в комбинация с други антидиабетни средства. За да постигне оптимални терапевтични резултати, алфа-глюкозидазният инхибитор трябва да бъде взиман с първата хапка храна (максимално до 15-ата минута от началото на хранителния внос). Прилаган в препоръчваните терапевтични дози, Glucobay води до намаляване на нивата на гликирания хемоглобин - А1с (с 0.8-0.9%), кръвната глюкоза на гладно (0.6-1.1 mmol/l) и особено изразено - на постпрандиалната кръвна глюкоза (с 2.4-3.2 mmol/l). Акарбозе се екскретира почти изцяло през червата, като има изключително ниска степен на ентерална абсорбция (около 0.5-2%). Поради това, този медикамент почти няма противопоказания за приложение за разлика от метформин и СУП. Нежеланите странични действия на алфа-глюкозидазния инхибитор са изцяло от гастроинтестиналния (ГИ) тракт (метеоризъм и флатуленция при около 13.7% от случаите, диария – при 2%), като са дозозависими. Посочените ГИ симптоми намаляват при постепенно титриране на дозата и отзвучават с течение на времето. Диетата с високо съдържание на въглехидрати или с високо съдържание на мазнини (въглехидрати <12% от общите дневни калории) води до повишаване на ГИ странични реакции. ** STOP-NIDDM = Study to Prevent- Non-Insulin Dependant Diabetes Mellitus. В проучването са участвали 1429 пациенти с НГТ, получавали лечение с acarbose 3х100 mg acarbose (Glucobay®) или съответно плацебо. Продължителността на проучването е пет години (средно 3.3 години). Използвани източници: 1.Hanefeld M., Schaper F., Koehler C. Effect of acarbose on vascular disease in patients with abnormal glucose tolerance. Cardiovasc Drugs Ther 2008; 22: 225–231 www.springerlink.com 2.Peter R., Rees A. Postprandial glycaemia and cardiovascular risk. Br J Diabetes Vasc Dis 2008; 8: 8-14 www.bjdvd.co.uk 3. Hanefeld M., Cagatay M., Petrowitsch T. et al. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies. European Heart Journal 2004, 25(1):10-16 http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/reprint/25/1/10 4. Spengler M., Schmitz H., Landen H. Evaluation of the efficacy and tolerability of acarbose in patients with diabetes mellitus. Clinical Drug Investigations 2005 www.medscape.com/viewarticle/513827_print 5. Ochiai H., Ooka H., Shida C. et al. Аcarbose treatment increases serum total adiponectin levels in patients with type 2 diabetes. Endocr J. 2008 www.jstage.jst.go.jp/article/endocrj/advpub/0/0805140140/_pdf